“基因时代”背景下的前列腺癌精准治疗选择

    前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在男性恶性肿瘤中位居第二，2018年全球新发病例超过125万人[1]。在我国，发病率呈逐年上升趋势[2]。 

    经早期确诊的临床局限性前列腺癌大多可通过根治性切除手术获得治愈[3]，但该部分患者仅占所有患者的40%。其余患者则需根据确诊时临床分期的不同接受包括手术、内分泌治疗、放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等在内的综合序贯治疗。前列腺癌的发生与胚系（遗传）和/或体系（自身）基因突变有关，而后者在治疗进行的过程中也常有发生[4, 5]。这使前列腺癌与其他肿瘤不同，具有明显的异质性（如图），即不同个体之间存在差异，同一个体不同瘤灶间存在差异，同一瘤灶中不同肿瘤克隆群体间也存在差异。这种高度异质性的存在对肿瘤治疗的个体化、精准化提出了更高的要求。

Sowalsky et al, Cancer Res; 2018. 

    第二代基因测序技术（Next Generation Sequencing，NGS）诞生于上世纪80年代，与第一代测序技术相比具有通量大、精度高、信息量丰富等优点，现已广泛应用于前列腺癌诊疗领域，使个体化精准治疗成为可能。同时，为规范NGS技术在前列腺癌诊疗领域的应用，近年来国内外也出台了多部指南或共识，如《基因检测对遗传性前列腺癌风险评估作用：2017费城前列腺癌会议共识》[6]、《二代测序技术在肿瘤精准医学诊疗中的应用专家共识》[7]、《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》[8]、《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》[9]等。本文就NGS在前列腺癌患者检测中的适宜人群和常见基因异常及其对临床治疗的指导意义作简单介绍。 

一、适宜人群 对符合下表特征的局限性、转移型及转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者应考虑行NGS基因检测[10]。

二、常见基因异常及其对临床治疗的指导意义 

1. 同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因缺陷 

    

    HRR基因包括BRCA2、BRCA1、ATM、CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等。在转移性、局部高风险及中低风险前列腺癌中携带HRR基因胚系突变的比例为11.8%、6.0%和2.0%[11]。大量临床研究证实，HRR基因突变患者可能从铂类化疗及PARP抑制（如奥拉帕尼）剂治疗中获益[11-13]。 

2. 错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR） 

    MMR基因包括MLH1、MSH2、PMS2、MSH6、EPCAM等。据临床研究报道，存在dMMR的前列腺癌患者对目前受到广泛关注的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体具有较好反应性，而对未经筛选的前列腺癌患者则受益有限[14, 15]。 

3. 高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H） 

    

    MSI是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。主要由DNA多聚酶的滑动导致重复序列中1个或多个碱基的错配，或MS同源重组导致碱基对的丢失和插入引起。临床研究显示，存在MSI-H的前列腺癌患者可能从PD-1/PD-L1抗体的治疗中获益。 

4. 雄激素受体（androgen receptor，AR）基因突变 

    AR信号通路是前列腺癌发生和进展的重要信号通路，因此AR基因突变和扩增目前得到广泛的关注。AR基因在局限性、转移性非去势抵抗及mCRPC患者中的突变/扩增率分别为2%、4%和52%[10]。AR基因扩增患者可能提示对阿比特龙和恩杂鲁胺不敏感，而位于配体结合域的多种突变均显示了对包括阿比特龙等不同雄激素阻断治疗药物的耐药性[16, 17]，对该类患者可考虑进行早期化疗。 

5. 其他基因 

    其他常见突变基因包括PTEN、TP53、PI3K信号通路（PIK-3CA、PIK3R1、AKT1及AKT3）、WNT信号通路（APC、CTNNB1及RNF43）、细胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B及CDK4）、MAPK信号通路（BRAF、HRAS及K-ras）以及染色体重塑信号通路（KMT2A、KMT2C、KMT2D及KDM6A）等。前列腺癌患者可能从对应靶向药物的治疗中获益，但由于缺乏这些药物在前列腺癌患者临床治疗中的循证医学证据，其效果尚待进一步证明。 

参考文献 

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018. 68(6): 394-424. 

[2] Chen R, Ren S, Chinese Prostate Cancer Consortium, et al. Prostate cancer in Asia: A collaborative report. Asian J Urol. 2014. 1(1): 15-29. 

[3] NCCN Guidelines Version 4.2018[J].  

[4] Ren S, Peng Z, Mao JH, et al. RNA-seq analysis of prostate cancer in the Chinese population identifies recurrent gene fusions, cancer-associated long noncoding RNAs and aberrant alternative splicings[J]. Cell Res, 2012,22(5):806-821. DOI: 10.1038/cr.2012.30. 

[5] Rubin MA, Maher CA, Chinnaiyan AM. Common gene rearrangements in prostate cancer[J]. J Clin Oncol, 2011,29(27):3659-3668. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.1916. 

[6] Giri VN, Knudsen KE, Kelly WK, et al. Role of Genetic Testing for Inherited Prostate Cancer Risk: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2017[J]. J Clin Oncol, 2018,36(4):414-424. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.1173. 

[7] 中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专家委员会, 中国肿瘤驱动基因分析联盟. 二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识[J].中华医学杂志,2018,98(26):2057-2065. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.26.001 

[8] 《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》编写组. 基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识[J].中华病理学杂志,2018,47(6):401-406. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2018.06.003 

[9] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组. 中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2018年版)[J].中国癌症杂志,2018,28(8):627-633. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2018.08.011. Expert consensus on genetic testing in Chinese prostate cancer patients (2018 edition)[J].China Oncology,2018,28(8):627-633. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2018.08.011. 

[10] Abida W, Armenia J, Gopalan A, et al. Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making[J]. JCO Precis Oncol, 2017,2017DOI: 10.1200/PO.17.00029. 

[11] Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2016,375(5):443-453. DOI: 10.1056/NEJMoa1603144. 

[12] Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer[J]. N Engl J Med, 2015,373(18):1697-1708. DOI: 10.1056/NEJMoa1506859. 

[13] Na R, Zheng SL, Han M, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death[J]. Eur Urol, 2017,71(5):740-747. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.11.033. 

[14] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J]. N Engl J Med, 2012,366(26):2443-2454. DOI: 10.1056/NEJMoa1200690. 

[15] Kwon ED, Drake CG, Scher HI, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014,15(7):700-712. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70189-5. 

[16] Annala M, Vandekerkhove G, Khalaf D, et al. Circulating Tumor DNA Genomics Correlate with Resistance to Abiraterone and Enzalutamide in Prostate Cancer[J]. Cancer Discov, 2018,8(4):444-457. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0937. 

[17] Wyatt AW, Azad AA, Volik SV, et al. Genomic Alterations in Cell-Free DNA and Enzalutamide Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. JAMA Oncol, 2016,2(12):1598-1606. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.0494.

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作者简介： 魏雪栋，苏州大学附属第一医院泌尿外科，副主任医师，硕士研究生导师。医学博士，江苏省青年医学人才，姑苏卫生青年拔尖人才。2004年毕业于苏州大学医学院，获临床医学学士学位，同年参加工作。后分别于2011年、2018年获硕士、博士学位。2015-2017年间公派赴美国UCLA Ronald Regan Hospital & Immunogenetics Center研修两年。主要从事泌尿系肿瘤的临床和科研工作。擅长肾、肾上腺、输尿管、膀胱、前列腺肿瘤的诊治、微创手术、术后管理及综合治疗；前列腺癌的全程化管理和去势抵抗性前列腺癌的综合治疗。 

科研成果：近年来主持国家自然科学基金青年项目、江苏省青年医学人才项目、姑苏卫生人才项目及苏州市应用卫生项目等多项。以第一（并一）或通讯作者发表SCI论文9篇（2篇发表于美国泌尿外科学会官方杂志Journal of Urology），中华期刊论文2篇。研究成果获华夏医学一等奖1项，江苏省医学新技术引进一等奖2项，二等奖1项。获国家发明专利2项。参与国家卫健委住院医师规范化培训“十三五”规划教材《外科学泌尿外科分册》、《临床路径释义》及《实用泌尿外科学》编写工作。 

社会任职：现任中华医学会泌尿外科分会（CUA） 青年委员、江苏省医学会泌尿外科分会 青年委员、江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员、苏州市医学会泌尿外科学分会青年委员会 委员。 

杂志任职：Journal of Urology杂志、中华实验外科杂志 审稿人 

门诊时间：苏州大学附属第一医院老院（十梓院区）：周四全天，周日上午；周二下午（前列腺肿瘤专病）http://new.sdfyy.cn/Doctor/index/id/81324.html