克林霉素的临床不良反应与防治

导语

由于克林霉素用药前不需要做过敏性试验，临床治疗中使用频率高，近年来随着临床应用较多，发生不良反应（ADR）报告的文献报道也较多，甚至有导致死亡病例的报道。克林霉素使用虽然方便，但可要当心药物不良反应的防治。

克林霉素为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市以来，已有20多年的历史，在应用中最常见的不良反应：过敏反应、注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎。

1.胃肠道反应

胃肠道反应是克林霉素最常见、发生率最高的反应，口服和肌注均可发生。表现为恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、腹痛等症状，伪膜性肠炎致最严重的并发症。腹泻的发生率因诊断不同差异较大，约2%～20%，常见于用药后的4～9h，可能与药物直接刺激和肠道正常菌群紊乱有关。



单纯性腹泻与PMC出现与否并不相关，前者通常短暂，及时停药一般可自愈。现已证实伪膜性肠炎为难辨梭状芽孢杆菌产生的毒素所致，其发生率各地报道不一，为0.01%～10%，据流行病学调查，298例患者应用克林霉素后，3.4%的患者发生腹泻，无一例诊断为伪膜性肠炎，而另一报道表明，应用克林霉素的患者10%发生PMC，口服引起伪膜性肠炎的发生率比注射给药高3～4倍，而且老年及危重患者中常见。



典型的病理往往在给药后4～6h出现发热、腹痛、腹泻，大便成黏液脓血样。大便涂片可见红细胞和多形核白细胞，直肠镜检可见结肠黏膜有白到黄色浊斑，又是伴有明显的溃疡，与特发性溃疡性结肠炎的表现相似，伪膜多由多形核白细胞、纤维素及脱落的上皮细胞组成；而单纯性腹泻其镜检仅见轻度水肿而无感染征象，活检也未见异常。另外，伪膜性肠炎并发症与剂量无关，通常不超过1周，如诊断拖延，往往造成病情严重。

2.过敏性休克

过敏性休克时变态反应中对机体损害最大的一个，一般在静脉用药后3～5min内出现，主要表现为大汗、胸闷心慌、心悸、呼吸困难、紫绀。若抢救不及时会危及生命，故患者特别是有过敏史的患者用药时应注意观察。有报道1例喘息性支气管炎并发右下肺炎的患儿，因静脉滴注0.9%氯化钠溶液200mL加克林霉素磷酸酯注射液，患儿出现腹痛哭闹，面红，立即停止药品输入，更换0.9%氯化钠注射液250mL静脉推注地塞米松5mg，0.1%肾上腺素0.5mg，并给予吸氧。继而患儿口唇发绀，呼吸心跳停止，继续心肺复苏，抢救无效死亡。

3.急性喉水肿

急性喉水肿是变态反应中少见的一种表现，导致急性喉阻塞，引起呼吸困难，吸气性喉鸣，口唇轻度发绀，烦躁，起病快，病情发展迅速，如果抢救不及时可出现窒息、死亡。有报道1例急性会厌炎患者在使用克林霉素过程中发生药物过敏，引起急性喉水肿，由于会厌本身有充血、肿胀，过敏反应使病情突然加重，导致死亡。确诊克林霉素过敏性急性喉水肿后，立即停止使用克林霉素，吸氧，静推地塞米松10mg，并给予地塞米松10mg静滴。只要医护人员做好预防工作，及时治疗，病情可迅速控制，症状很快消失。对于急性会厌炎用药，最好选用不易出现过敏反应的药物，使用过程中小心谨慎，且随时做好气管切开准备。

4.肝功能异常

有些患者在应用克林霉素后会出现血清转氨酶升高及黄疸，但无肝病毒指标。多数为一过性，停药后即可消失。早期资料常描述为“可能有肝损害”。近期资料表明：转氨酶升高主要与肌肉注射时损伤局部肌肉，同时与克林霉素磷酸酯及其代谢产物干扰转氨酶测定时的比色结果有关，并非肝细胞损伤所致，但克林霉素主要在肝中代谢，因此严重肝功能不全时应慎用。

5.肾功能损害

克林霉素使用后可导致相关急性间质性肾炎导致的急性肾衰竭。有人报道了1例急性化脓性扁桃腺炎患者，因注射克林霉素一天后患者出现无尿，伴呕吐及双下肢水肿的症状，经肾活检病理诊断提示肾小管不同程度的退行性变及坏死、肾小球轻度系膜增生，诊断急性间质性肾炎并急性肾功能衰竭。患者入院后给予抗感染、利尿、血透8次等治疗，未使用激素和免疫制剂。



2周后尿量开始增加，水肿消退，肾功能改善。表明对于间质性肾炎，即使伴有肾衰竭，仍无需使用激素或免疫抑制剂治疗。克林霉素致急性肾功能损害可能与克林霉素的体内血浆蛋白结合率下降，游离活性成分增加，经肾脏排泄增加所致。因此，提示临床在初次使用时就应密切关注患者的肾功能变化，注意用量和浓度，发现异常及时处理，减少或避免不良反应对患者的危害。作者遇到1例克林霉素引起血尿，与使用剂量过大有关。

6.皮肤损害

主要表现为多行性红斑、Stevens—Johnson或Lyell综合征、皮疹、皮炎、脓疱、口唇破溃、眼睑充血、瘙痒、过敏性紫癜等皮肤损害，这是克林霉素临床常见的血管变态反应性疾病，因机体对某些致敏物质发生变态反应，导致小动、静脉及毛细血管的通透性和脆性增加，发生血液渗出，产生皮肤、粘膜及某些器官出血，可同时伴有血管神经性水肿、荨麻疹等其他过敏症状。

7.局部反应

见于注射给药。肌肉注射后，在注射部位偶可出现轻微疼痛。长期静脉滴注可能会引起血栓性静脉炎。

8.血液系统

口服或肌注均可引起中性粒细胞、白细胞减少，血小板缺乏，血小板减少性紫癜，一般较轻微，停药后即可恢复正常。

9.神经系统

克林霉素穿透正常血脑屏障的能力较差，在脑组织中不易达到有效浓度，但用药剂量过大亦会引起中枢神经系统损害，因此临床在发现患者使用克林霉素而引起精神问题时应及时调整用药剂量或停药。克林霉素对突触前、受体及神经肌肉均有阻断作用，可增强神经肌肉阻滞的作用，导致骨骼肌软弱和呼吸肌抑制或麻痹，在手术中或术后合用应注意。以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗可望有效。



作者曾遇到1例使用克林霉素后发生下肢肌无力，停药后恢复。有报道1例患者因静脉输注克林霉素出现一过性耳聋，可能由于克林霉素阻断听神经，导致听神经短时间传导阻断，造成可逆性耳聋。静脉滴注克林霉素致味觉异常发生率高，反应程度较轻，仍应引起注意。

10.心血管系统

大剂量静脉滴注可引起血压下降、心电图变化等心血管系统异常，宜稀释后缓滴。有人曾成功抢救1例克林霉素心跳停。


防治措施



1.严格掌握适应证和禁忌证，防止滥用

该药一般用于青霉素或头孢菌素类无效的患者。对于普通感染一般不作为首选治疗药物。美国Mader等把克林霉素列为治疗脊髓灰质炎的药物之一。但只有在菌落成功分离，敏感性确定以后，才可代替首选药物。

2.询问过敏史，避免过敏反应的发生

上文所述的2例过敏患者，皆有青霉素过敏史。芝加哥Mazur等发现的1例接受克林霉素治疗时出现严重水肿和皮疹的患者，对头孢菌素类药物过敏反应亦呈阳性。因此，有青霉素或头孢菌素类过敏史的患者，应慎用克林霉素。两者是否有交叉过敏有待进一步研究。

3.联合用药

联用提高疗效的报道有，国外实验表明，治疗疟疾时，奎宁/克林霉素联合用药，效果好，耐受性好，30例患者中只有2例引起腹泻。用克林霉素治疗AIDS患者弓形虫脑炎的实验表明：乙胺嘧啶与克林霉素合用效果明显，而单独应用克林霉素时，失败率很高，且耐受性差。克林霉素联合氨曲南、头孢噻肟等治疗腹腔感染，可克服传统的克林霉素/氨基糖苷类联合用药时的神经肌肉阻断作用。



Dodson等报道以克林霉素/氨曲南治疗盆腔感染，治疗率达97.6%，且无不良反应发生。但是，氯霉素或红霉素在靶位上均可置换本品，或阻抑本品与细菌核糖体50S亚基的结合，体外试验显示本品与红霉素具拮抗作用，故本品不宜与氯霉素或红霉素合用。禁止与阿片类镇痛药合用，由于本品的呼吸抑制作用与阿片类的中枢呼吸抑制作用可因相加而有导致呼吸抑制延长或引起呼吸麻痹（呼吸暂停）的可能，故必须对病人进行密切观察或监护。

4.伪膜性肠炎与腹泻的处理

立即停药，给予甲硝唑0.75～1g/d，分3～4次服用；或加用万古霉素0.5～1g/d，分4次口服，疗程约1周。也有人建议口服杆菌肽，其优点是胃肠道吸收少，无全身不良反应，此外，价格较低。另外，要补充体液和电解质，防止电解质失调。

5.过敏反应的处理

立即停药，而后对症处理，如注射激素或抗组胺类抗过敏药，必要时吸氧。只要处理得当，克林霉素的过敏反应容易消除，但仍需警惕。

克林霉素抗菌谱广，抗菌效力强，又不用做皮试，在临床获得越来越广泛的应用，与此同时，克林霉素的不良反应日益受到人们的关注。如果能够合理用药，密切观察，及时处理、抢救，这些不良反应是可以预测和减轻的。