内异症相关性慢性盆腔痛的药物治疗

子宫内膜异位症，即内异症，是由具有生长功能的子宫内膜组织，在子宫腔被覆内膜和宫体肌层以外的部位生长，并出现周期性出血而引起的一种常见妇科病，育龄期女性的患病率在5%-10%。内异症是导致慢性盆腔痛的最常见妇科原因，大约71-87%的内异症患者有慢性盆腔痛，内异症也是妇科腹腔镜评估慢性盆腔痛的病因时最常做出的诊断，因慢性盆腔痛进行手术的女性中，20-80%诊断为内异症。在上一期的推送中介绍了内异症相关性慢性盆腔痛的治疗方案，本期我们将详细介绍可以用于治疗内异症相关慢性盆腔痛的药物。

常见的药物治疗的选择包括：非甾体类镇痛药（NSAID）、激素避孕药、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和芳香酶抑制剂（AI）。由于尚无数据支持哪种治疗或哪种联合治疗更优，治疗选择依据症状的严重程度、患者意愿、药物副作用、疗效、避孕需求、花费和治疗的可获得性等因素。值得注意的是，药物干预并不提高患者的生育力，不会缓解子宫内膜异位囊肿，也不能治疗深部内异症的并发症，如输尿管梗阻，存在这些问题的患者应接受针对特定问题的治疗。

1、非甾体类抗炎药（NSAID）

NSAID被认为是盆腔痛（包括内异症相关疼痛）的一线治疗。然而NSAID在治疗内异症相关疼痛中的效果并无高质量数据报告，也无证据表明NSAID优于其他药物或安慰剂。应用NSAID的依据是：容易获得、价格低、副作用可接受，以及试验数据一致证实该药物能有效缓解原发性痛经。虽然NSAID常与激素避孕治疗联用，但有生育需求的女性可单独使用NSAID。一些研究表明NSAID中的COX-2抑制剂类药物可抑制或延迟排卵，所以对尝试受孕的女性应避免使用这类药物（如塞来昔布、罗非昔布和伐地昔布）。

2、雌孕激素复方避孕药

对于有内异症相关疼痛的大多数女性，一线治疗是雌孕激素复方避孕药，因为该疗法可长期使用、耐受良好、相对廉价和方便使用，并且具有避孕及其他益处，包括降低卵巢癌及子宫内膜癌的风险。雌孕激素联合治疗包括：复方口服避孕药（COC）、透皮贴和阴道避孕环。目前尚未证实哪种剂型更优，通常首先连续使用含20μg炔雌醇的COC。虽然周期性和连续性激素方案似乎均能有效减少内异症相关疼痛，但据2项系统评价（其中一项包含meta分析）报道，COC持续用药方案比周期用药方案的疼痛缓解率更高。此外，一项试验报道，在减轻盆腔痛方面，COC与GnRH-a（戈舍瑞林）的效果相当，但此试验的局限性在于样本量小（57例女性）和持续时间相对较短（12个月）。雌孕激素避孕药被认为可抑制卵巢功能，进而减少内异症的疾病活动性及疼痛，可能的治疗机制是引起子宫内膜组织的蜕膜化，继而导致内膜萎缩。另外，雌孕激素避孕药可能会减缓疾病的进展，但证据不一致。

3、孕激素类

对于内异症相关疼痛的患者，若无法使用或不愿使用雌孕激素复方避孕药，可选择单纯孕激素治疗。最常用于治疗内异症相关疼痛的孕激素包括：醋酸甲羟孕酮（MPA）或19-去甲睾酮衍生物（醋炔诺酮和地诺孕素）。在研究孕激素治疗内异症相关疼痛的系统评价中，MPA和地诺孕素的效果优于安慰剂。孕激素的选择基于患者的避孕需求、各种药物的副作用及患者的意愿。

人工合成的孕激素可使子宫内膜组织蜕膜化，随后促进其萎缩，从而抑制子宫内膜组织生长，可能的其他作用机制包括：抑制基质金属蛋白酶（此类酶对异位内膜的生长和种植具有重要作用），以及抑制血管生成。与其他药物治疗相比，单纯孕激素治疗有一些优势。相较于含雌激素避孕药，单纯孕激素治疗可避免雌激素相关的血栓栓塞风险。与GnRH-a相比，大剂量口服孕激素治疗更经济且不会造成骨丢失。与达那唑相比，孕激素对血脂的有害影响更少、更易耐受且无雄激素副作用。

孕激素治疗的副作用包括：不规则子宫出血/点滴出血、闭经（地诺孕素）、体重增加、心境改变（如抑郁）及骨丢失（仅限长期使用长效MPA）。此外，长期使用醋炔诺酮可导致高密度脂蛋白胆固醇水平显著降低，以及低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯显著升高；长期使用者需监测血脂水平。

内异症相关疼痛的其他孕激素方案包括：孕三烯酮（一种有孕激素激动/拮抗混合效应的合成类固醇）、依托孕烯植入剂、左炔诺孕酮宫内节育器（LNG-IUD，曼月乐）。由于关于这些药物治疗内异症相关疼痛的资料有限，优选上文总结的孕激素治疗。

（1）孕三烯酮：一篇meta分析评估了2项小型研究，发现孕三烯酮或达那唑在减轻疼痛方面的作用类似。

（2）依托孕烯植入剂：一项纳入5例女性的观察性研究和一项纳入41例女性的试验报道，依托孕烯植入剂能有效减轻内异症相关疼痛（性交痛、痛经和非月经性盆腔痛）。试验显示，植入剂和长效MPA的平均疼痛减轻率相近（分别为68%与53%）。

（3）LNG-IUD：有研究对3项关于LNG-IUD的试验进行评价后得出结论，有限但一致的证据表明，对于经手术确诊内异症的女性，术后LNG-IUD治疗可减少痛经复发。不规则月经出血和闭经是常见的副作用，但骨密度和血脂水平未受影响。

4、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）

GnRH-a包括：那法瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林。一篇meta分析评估了41项试验，共近5000例女性，发现GnRH-a在缓解疼痛方面比安慰剂更有效，且与其他药物（达那唑、左炔诺孕酮和COC）相当，但关于最佳剂量和治疗持续时间的数据有限，且似乎未发现哪种给药途径更优。一项试验比较了GnRH-a、腹腔镜及内外科联合治疗的情况，发现这三组患者的总体治愈率均≥50%。药物的选择取决于可获得性及费用，为了尽量减少GnRH0a治疗的低雌激素副作用，推荐在开始GnRH-a治疗的同时，开始应用激素反加疗法。

GnRH-a与垂体上的受体结合，由于GnRH-a半衰期长于天然GnRH，垂体-卵巢轴将下调，出现低雌激素状态，内异症相关疼痛可通过诱发闭经和子宫内膜进行性萎缩来治疗。GnRH-a的副作用主要由低雌激素状态所致，包括潮热、阴道干涩、性欲减退、情绪波动、头痛及骨密度降低。激素反加疗法可减轻GnRH-a诱发的不良反应，通常为口服醋炔诺酮或雌孕激素复方避孕药，与单纯孕激素或达那唑相比，当GnRH-a联合反加疗法时，往往更易耐受副作用。

5、芳香酶抑制剂（AI）

AI（如阿那曲唑、来曲唑）仅被用于治疗重度难治性内异症相关疼痛，且AI治疗内异症是超适应证用药。这类药物除了可抑制卵巢、脑和外周组织（如脂肪组织）的雌激素生成，似乎还能调节子宫内膜异位病灶自身的局部雌激素生成。一篇纳入8项研究的系统评价得出结论认为，与单用GnRH-a相比，AI可显著减轻疼痛，无论是否与孕激素、COC或GnRH-a合用。这篇系统评价的局限性包括：仅纳入了一项随机试验，以及AI与多种不同药物合用。AI的缺点包括：长期使用可引起骨丢失，以及可导致卵巢卵泡囊肿。AI与GnRH-a或口服雌孕激素避孕药一同开具，以抑制卵泡发育，对于无法使用GnRH-a或口服雌激素避孕药的女性，可选择口服醋炔诺酮。

6、达那唑

达那唑是17α-炔孕酮的衍生物，主要抑制黄体生成素激增和类固醇生成，并提高游离睾酮水平。其作用机制包括：抑制垂体促性腺激素分泌、直接抑制卵巢参与雌激素产生的酶，以及抑制子宫内膜植入组织的生长。虽然达那唑在治疗内异症相关疼痛方面有效，但因雄激素副作用，该药并不常用。一篇系统评价分析了5项试验，这些试验均纳入了经手术诊断出内异症的女性；结果显示，在缓解内异症相关疼痛方面，6个月达那唑治疗的效果好于安慰剂。其中一项试验发现，停止达那唑治疗后6个月时，疼痛评分的改善持续存在。但副作用限制了达那唑的应用，常见包括痤疮、肌肉痛性痉挛、水肿、体重增加（体重的5%）、点滴出血、多毛症和声音变粗。

7、神经病理性疼痛治疗

对于上述药物治疗内异症相关疼痛后仍未缓解的患者，可能会用到针对神经病理性疼痛的药物进行治疗。