神经病学——展望下一个十年

疼痛

作者：Ralf Baron

       过去十年的研究已经揭示了多种独立的疼痛机制，但我们的患者还没有看到这些努力的成果，也罕有新的疼痛药物被批准。原因之一就是疼痛机制的显著异质性。因此，如果一项研究评估一组异质性患者治疗后平均疼痛的缓解程度，往往难以明确这种新药的特异性治疗靶点。在未来十年，我们将看到研究设计以及疼痛患者临床管理的巨大改变。

在设计临床试验时，识别有反应的患者非常重要。许多复杂的临床特征，包括心理社会因素、合并症、感觉异常和病理生理机制，都可能会影响疼痛治疗的整体反应，而特异性临床反应类型取决于所使用的药物和治疗措施。应用现有的和新的试验治疗反应数据建立的统计学模型应该揭示一些可能增加反应性的临床基线特征。病理生理机制的相关知识也将因此再回到基础研究。

       此外，相关的预后参数也必须确定。在临床试验和临床上常用的终点是在过去的3天平均疼痛强度。然而，在现实中，患者经历的是多种疼痛类型的复合体。一些患者每天只感觉到几次严重的疼痛发作，另一些患者一活动就痛，夜间通常是疼痛缓解期。患者该如何计算过去3天的这些感觉的平均值呢？这需要开发一种替代预后参数，可以反应患者疼痛相关的生活质量和功能状态，尽可能地将疼痛这种复杂的感觉及其结果量化。

       患者与医生共同决策时，由于医疗资料减少，仔细评估疼痛治疗的风险和获益是先决条件。以上方法将帮助我们成功实施疼痛的个体化治疗。

小儿神经病学

作者：Donna M. Ferriero

       我们正在见证小儿神经病学的黎明时期，大量的研究发现为未来十年的研究和实践提供信息。在过去的十年，我们见到新生儿脑病低温治疗的问世，结果令人鼓舞，这一结果使其成为这种情况的标准治疗。然而，低温治疗所提供的保护是不够的，因此还在进行寻找辅助疗法。低温治疗联合促红细胞生成素在早期临床试验已显示令人期待的结果，特别是对围产期脑卒中。干细胞的应用代表了另一种可能的新生儿脑病治疗方法，并正在试验性研究中进行检测。以细胞为基础的治疗也被用来纠正新生儿代谢异常，如溶酶体贮积症。

       精准医疗将为未来十年更加恰当和有针对性的治疗铺平道路。自发或罕见遗传性拷贝数变异（CNVs）被认为是越来越多的神经发育疾病临床表现的根源。例如，脑瘫的基因分析——不像传统认为的基因决定——已经发现了大量染色相关异常。这些结果在最近的研究中得到证实，确定了新生CNVs对脑瘫的诊断和分类的影响。

       其他一些神经系统疾病也取得了同意可喜的结果，包括癫痫性脑病。癫痫表型/基因组计划应用外显子为基础的序列数据来寻找新的婴儿痉挛和Lennox-Gastaut综合征相关候选基因。我们对神经肌肉疾病临床异质性的理解，例如先天性肌营养不良，也受益于客观的基因组学方法。

       CVN和单核苷酸突变数据联合的方法正在加速新的综合征，与表现为发育迟滞的神经精神疾病相关基因的发现，尽管此类疾病有相当显著的遗传异质性。也许从新技术中获益最多的是自闭症：新生错意突变和LGD（可能的基因干扰）突变都有助于诊断。

未来十年将利用基因组学知识促使小儿神经系统疾病病因的定义和治疗的发展。

阿尔茨海默病

作者：Giovanni B. Frisoni

       如果你想要知道你将要去哪里，首先要问问你自己从哪里来。十年以前，认知障碍的患者通常在出现认知症状3.5年以后才来咨询，阿尔茨海默病（AD）的诊断也主要依据结构影像学（CT或MRI）来排除继发性病因。生物标志物例如18F-FDG-PET皮层低代谢、MRI海马萎缩和脑脊液标志物（淀粉样物质β42和tau）仅用于极少数早期症状或临床不明的情况。诊断为AD的典型患者平均简易智能状态评估（MMSE）评分20/30分，只有对症药物治疗，第一种候选AD修饰治疗药物ANA1792的巨大失败带来的失望依然萦绕在人们心中。

       2015年，我的典型认知障碍患者病史为12个月或以下。在我的记忆专病门诊，大多数患者做影像学和CSF标志物检查。在真实世界的诊断研究中，我们的临床报告包括定量和自动化影像标志物报告（18F-FDG-PET度量皮质低代谢、自动海马体积提取算法），我们已经可以利用分子影像标志物进行体内神经病理学分析（例如淀粉样PET）。诊断为AD的患者典型MMSE评分为25-25/30，无或几乎无残疾，大多数给予对症药物并通常加入第二代抗淀粉样物质或抗-tau蛋白病修饰药物的临床试验，有些显示出有效的早期征象。

       在2025年，我期望AD分子标志物早期诊断可以成为全世界所有记忆门诊的日常实践，并给患者开立鸡尾酒疗法，旨在改善症状和延缓疾病进展。但是，主要的努力将针对携带AD分子标记（脑淀粉样物质或tau）的无症状人群。这些患者将通过人群的血液和遗传学标志筛查被发现，并给予疾病修饰治疗以预防认知症状和残疾的发生。这种著名的疾病预防模式与治疗高血压和高脂血症以预防心血管和脑血管事件类似。

       最大的挑战将可能是通过改变人们的生活方式促进大脑健康。大量的证据表明体育活动对血管、认知和情感健康益处多多；但是，人们不愿只为了健康去跑步、游泳或骑车。科学家们应该停止鼓吹对健康方式有益于认知的又一项临床试验的需要，而应该游说决策者实施可以积极推动健康生活方式的社会政策。这种方法将不仅使大脑而是整个社会大大获益。

神经肿瘤

作者：Chetan Bettegowda, Ziya L. Gokaslan

       在过去的十年，由于在研究某一系统能力整体的水平以前所未有的速度迅速进步，我们看到了对几十种类型肿瘤的分子和遗传基础的爆炸性认识。对于许多类型的肿瘤，我们提高了对肿瘤-宿主相互作用的认识，以及对导致肿瘤发生的关键途径、开发新药物（包括哪些调节免疫系统或以特异性基因改变为靶向的药物）的治疗反应和耐药机制的认知。这些发现已经使一些癌症类型的预后显著改善。不幸的是，虽然神经肿瘤学的科学进展与其他部位肿瘤学保持同步，这些知识的转化以及对患者预后的改善却是缓慢的。

       最常见的脑肿瘤——胶质母细胞瘤的平均生存期仍然以月来衡量，几乎所有患者最终都死于该病。几乎所有中枢神经系统恶性肿瘤都缺乏FDA批准的治疗。我们不能充分治疗这些肿瘤的一个因素是对这些复杂肿瘤历史分类方法的失败。累及CNS的多种类型肿瘤中的任意一种，基因、表观遗传和蛋白质组学分析都揭示了它们存在多种亚型。这些分子特征可以预测预后，并已经开始指导某些患者的治疗选择，例如SMO抑制剂在SHH诱导的髓母细胞瘤的应用，酪氨酸肌酶抑制剂在BRAF突变的胶质瘤的应用。

       在设计临床试验时，对有反应患者的识别是关键因素。

       在未来十年，我们预期CNS肿瘤的病理诊断将纳入全面的分子生物学特征。对肿瘤标本的细致观察获得的知识将带来巨大的进展，为新治疗方法和诊断策略的发展提供基础。CNS恶性肿瘤属于罕见疾病范畴，每一种疾病只影响世界各地的几千人，因此很难进行临床试验。把这些患者精心分为亚细胞水平具有可比性的群组，将有助于在最可能获益的人群进行临床试验。

神经再生学

作者：John A. Kessler

       神经治疗领域在过去的十年已经有了很大的发展，包括可以阻止疾病进展和治疗症状的药物，但目前还没有使受损的神经系统再生的技术。未来的十年将见证再生神经系统的出现，广义的再生神经系统包括再生、替换和/或恢复正常神经系统功能的细胞工程。这一改变将反应干细胞生物学、基因治疗、材料科学、纳米技术和基因编辑技术（例如TALENS和CRISPR-Cas9基因编辑平台）的凝聚力。

       不同类型的干细胞临床试验已经开始用于神经系统疾病，包括脊髓损伤、卒中、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化（MS）、某些遗传性酶缺陷等疾病。同样，众多的基因治疗试验也已经在一系列疾病进行，包括帕金森氏病（PD）、脑肿瘤、糖尿病、遗传性酶缺陷和AD。

       精准医疗将为未来十年更加合适和具有靶向性的治疗铺平道路。

       虽然这些早期研究可能已经显示一些临床获益，但由于疗效将受到技术和生物学限制，结合新技术的策略可能是必需的。例如，干细胞需要一个高度调和的微环境才能生存、分化和整合——目前的试验还没有解决这一问题。生物材料可以通过提供必需的细胞基质相互作用和局部提供药物或蛋白质来提高移植体的生存和整合率。需要整合技术探讨干扰RNA或短发夹RNA在遗传性神经系统疾病敲除突变蛋白质的水平，或者更值得注意的是，通过基因编辑技术纠正缺陷基因序列。这方面的努力需要正在开发的新载体——病毒或非病毒——以克服目前基因治疗的障碍。未来十年这种组合方法的出现将有助于推动再生神经病学的新时代。