麻醉与肿瘤复发

作者：天津市第一中心医院  任恒昌

近年来，肿瘤复发、转移的相关因素受到越来越多的关注，特别是导致术中肿瘤细胞血液转移的相关因素及麻醉 药物、麻醉方式的作用，成为最近研究的热点。大量基础试验和动物试验的数据表明：麻醉 药物和麻醉方式对肿瘤复发有明显作用，并能影响肿瘤手术的长期预后。Jyotirmoy Das等于2014年在《麻醉临床药理杂志》上发表文章称：围术期治疗对肿瘤患者术后的无癌生存具有至关重要的作用，并建议改进麻醉医生围术期的治疗措施[1]。目前关于麻醉与肿瘤复发的临床证据多是一些回顾性分析结果，尚无前瞻性的随机对照研究结果。此外，现有的研究多是比较局部麻醉、椎管内麻醉与全身麻醉对肿瘤复发、转移的影响，大量研究表明：局部麻醉、椎管内麻醉较全麻能减少术后肿瘤复发的几率，延长患者无癌存活（cancer-free survival）的时间。

不仅仅是麻醉方式，肿瘤切除手术中还存在许多其他可能导致肿瘤复发甚至转移的因素。许多基础研究表明：手术本身及其引起的神经内分泌应激反应能够抑制细胞免疫从而降低免疫系统对肿瘤细胞的抵抗能力。 因此，即使肿瘤完全切除，手术过程中释放入血的肿瘤细胞可能因为逃过了细胞免疫系统的清除而引起肿瘤的复发与转移。另外，手术过程中，肿瘤相关抗血管生成因子 （如血管抑素和内皮抑素）的浓度减少，促血管生成因子（如血管内皮生长因子，VEGF）浓度升高，转化生长因子-β（TGF- β ）释放增多，均可促进肿瘤血管形成，加速肿瘤细胞增殖，从而增加肿瘤复发、转移的几率[2-4]。

第一篇关于麻醉与肿瘤复发的随机对照试验报道发表于2011年的《英国医学期刊》（BMJ , 16.378 ）。该报道研究了503例行腹部肿瘤切除术患者术后肿瘤转移和复发的情况，受试者按麻醉方法不同分为全麻组和椎管内麻醉组，结果显示：两组患者的术后无癌存活时间并无明显差异[5]。该研究存在一定的局限性：（1）将大量不同肿瘤、不同术式的病例混合比较；（2）研究并未对术后放、化疗等相关干扰因素进行观察和比较。除此之外，关于麻醉 药物对肿瘤复发影响的相关研究也得出了诸多有价值的结论。有研究表明：阿片类镇痛药抑制人体的细胞免疫和体液免疫，促进血管再生，促进啮齿动物乳腺癌肿瘤细胞的生长，短时间和长期应用阿片类药物均可抑制机体的免疫功能：抑制NK细胞活性、抑制吞噬细胞活性以及抑制抗体和细胞因子的产生[6]，其机制分为：直接途径（直接作用于免疫细胞上的阿片类受体）和间接途径（影响下丘脑-垂体-肾上腺素轴及自主神经系统的功能）[7]。麻醉 药物抑制多种免疫细胞的功能，包括：中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞及自然杀伤细胞（NK细胞）。其中，诱导药物（如氯胺酮、硫喷妥钠）及吸入麻醉 药（氟烷）在动物模型中证明能抑制NK细胞活性，而挥发性麻醉 药促进肿瘤细胞分泌低氧诱导因子1（HIF-1），对残余的肿瘤细胞发挥细胞保护及促原癌基因表达作用，进而增加肿瘤复发的概率。异丙酚不抑制免疫细胞功能，也不促进肿瘤细胞分泌HIF-1。 酰胺类局麻药在体外试验中证明具有细胞毒活性，从而能够抑制肿瘤复发。

总之，麻醉 药物对肿瘤切除手术患者的预后是否存在影响是一个临床意义深远的研究方向，其影响方式及相关的作用机理尚待进一步研究证实。

参考文献

[1] Jyotirmoy Das, Sudhir Kumar, Sangeeta Khanna, Yatin Mehta. Are we causing the recurrence-impact of perioperative period on longterm cancer prognosis: Review of current evidence and practice. J Anaesth Clin Pharmacol 2014;30:153-9.

[2] Looney M, Doran P, Buggy DJ. Effect of anesthetic technique onserum vascular endothelial growth factor C and transforminggrowth factor β in women undergoing anesthesiaandsurgery for breast

cancer.Anesthesiology 2010;113:1118-25.

[3] Thaker PH, Han LY, Kamat AA, Arevalo JM, Takahashi R, Lu C, et al. Chronic stress promotestumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Nat Med 2006;12: 939-44.

[4] Lutgendorf SK, Cole S, Costanzo E, Bradley S, Coffin J, Jabbari S, et al. Stress-related mediatorsstimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovariancancer cell lines. Clin Cancer Res 2003;9:4514-21.

[5] Myles PS, Peyton P, Silbert B, Hunt J, Rigg JR, Sessler DI; ANZCA Trials Group Investigators. Perioperative epiduralanalgesia for major abdominal surgery for cancer andrecurrence-free survival:

Randomised trial. BMJ 2011;342:d1491.

[6] Colvin LA, Fallon MT, Buggy DJ. Cancer biology, analgesics, and anaesthetics: Is there a link? Br J Anaesth 2012;109:140-3.

[7] Tavare AN, Perry NJ, Benzonana LL, Takata M, Ma D. Cancer recurrence after surgery: Direct and indirect effects of anesthetic agents. Int J Cancer 2012;130:1237-50.