孕妇亚甲减 妊娠结局危害多

原创 2017-03-17 甲状腺书院 甲状腺书院吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

据统计，美国孕期甲减和亚临床甲减（SCH）的患病率分别是 0.2-0.5% 和 2-2.5%[1]，同样地，国内 SCH 患病率相较于妊娠甲减也稍高[2]。目前，已有充足的证据表明妊娠期甲减会增加不良妊娠结局的风险[1]，那么妊娠期 SCH 是否也是不良妊娠结局发生的独立影响因素呢？

妊娠期 SCH 的诊断标准

甲状腺功能检测可帮助孕妇发现是否患有 SCH 或甲减，但目前不同国家、不同地区、不同医院、不同研究或指南中对妊娠期 SCH 的诊断标准千差万别[1]。

例如，美国甲状腺协会（ATA）推荐的 TSH 参考范围为妊娠早期 0.1～2.5 mIU/L、妊娠中期 0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期 0.3～3.0 mIU/L；妊娠早期 2.5 mIU/L<10 mIU/L 和妊娠中晚期 3.0 mIU/L <10 mIU/L，而 FT4 水平保持正常，称为妊娠期 SCH。

而我国 2012 年制定的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐，以血清 TSH＞5.76 mlU/L、血清 FT4 水平正常作为妊娠合并 SCH 的诊断标准[3]。

国内一项大样本临床研究[3]比较了上述两种标准下的 2 组孕妇与观察组（2.5-5.76 mIU/L）及对照组（TSH 正常的健康孕妇）的妊娠结局。结果发现，观察组——国内标准诊断“甲状腺功能正常”的孕妇，其流产等不良结局发生率高于对照组。因此，按国内标准可能不利于孕早期管理，按 ATA 标准可能更为安全。

但也有观点认为，不同地域、不同种族的孕妇 TSH 等甲状腺激素水平及 SCH 诊断标准可以存在差异，不需要严格统一，而应基于该人群的流行病学资料与妊娠结局情况建立相应适合的标准，以避免造成过度诊断或诊断不足，影响患者治疗[1]。

妊娠期 SCH 与妊娠不良结局

近期一项纳入 18 项研究、共 3995 例患者的 meta 分析[1]探讨了 SCH 对于孕妇妊娠结局的影响及左甲状腺素（L-T4）替代治疗的效果。

该研究发现相较于甲状腺功能正常的孕妇，SCH 孕妇发生流产（2.01 倍）、胎盘早剥（2.14 倍）、胎膜早破（1.43 倍）、新生儿死亡（2.58 倍）的风险均有不同程度的提高，这意味着妊娠合并 SCH 与多种孕产妇及新生儿不良结局有关。

除上述不良结局外，SCH 还会增加孕妇妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期贫血、低出生体重儿、胎儿生长受限等众多妊娠不良结局的风险[2-4]。

此外，甲状腺激素对胎儿大脑生长发育与成熟有重要作用，如参与神经元形成与迁移、树突及突触发生、髓鞘形成、神经递质调解等过程[4-6]。因胎儿甲状腺组织在妊娠 10～12 周才开始形成，18～20 周开始分泌甲状腺激素，在此之前其甲状腺激素需依赖妊娠母体提供，故孕期尤其是孕早期或孕前 SCH 会进一步导致胎儿的认知、语言、智力、运动功能等的长期发育障碍[5]。

妊娠期 SCH 的 L-T4 替代治疗

上述提到的 meta 分析中纳入的一项干预性研究发现，L-T4 替代治疗组的母婴不良结局发生率虽略有下降，却与未干预组无统计学差异[1]，另一项研究对于其改善儿童认知缺陷的疗效也未发现确切证据[5]。

同时，ATA 指南及 Endocrine 协会虽建议所有合并 SCH（伴或不伴甲状腺过氧化物酶抗体阳性[TPOAb+]）的孕妇均需进行替代治疗，但对于 L-T4替代治疗的证据等级和推荐级别却不高[1]。

也有一些其他研究发现 L-T4 替代疗法有显著疗效。例如，一项 2046 例的大样本研究表明，L-T4 替代治疗可有效降低孕早期合并 SCH 孕妇（其诊断标准为孕早期TSH：5.22-10.00mIU/L，FT4：12.91-22.35 μmol/L，伴或不伴有 TPOAb+）妊娠期高血压、GDM、低出生体重儿、胎儿生长受限的发生率[4]。

近期的另一小样本研究也发现 L-T4 治疗能降低低体重儿和低 Apgar 评分的风险[7]。但由于诊断标准不一、随机对照不严谨、样本量不足等因素，这些研究的结论力度同样略显不足。

因此，妊娠 SCH 的 L-T4 替代治疗尚缺乏足够的证据支持，后续还有待更多不同国家、不同地区、不同种族的大样本随机对照试验予以验证。

参考文献

[1].   Maraka S, Ospina NM, O'Keeffe DT, Espinosa De Ycaza AE, Gionfriddo MR, Erwin PJ, et al. Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2016,26(4):580-90.

[2].   侯美芹，王治洁和侯克柱. 妊娠期妇女甲状腺功能减退对妊娠结局和胎儿影响的分析[J]. 中华流行病学杂志，2016，37（5）：722-724

[3].   贺译平，贺同强，王艳霞，等. 不同标准诊断的亚临床甲状腺功能减退症及甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠的影响[J]. 中华妇产科杂志. 2014, 49(11): 823-828.

[4].   杨俊娟，郭华峰和丁书贵等. 孕早期合并亚甲减及其中TPOAb阳性孕妇治疗与否对围产结局的影响[J]. 中华妇产科杂志，2015（9）：652-657

[5].   Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy[J]. Clinical endocrinology. 2015,82(3):313-26.

[6].   Korevaar TI, Muetzel R, Medici M, Chaker L, Jaddoe VW, de Rijke YB, et al. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood: a population-based prospective cohort study[J]. The lancet Diabetes & endocrinology. 2016,4(1):35-43.

[7].   Maraka S, Singh Ospina NM, O'Keeffe DT, Rodriguez-Gutierrez R, Espinosa De Ycaza AE, Wi CI, et al. Effects of Levothyroxine Therapy on Pregnancy Outcomes in Women with Subclinical Hypothyroidism[J]. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2016,26(7):980-6.