宫颈癌前病变（CIN）

武汉大学中南医院 陈红　　　写在课前的话宫颈癌的发生发展是一个逐渐的过程，在发展到宫颈浸润癌以前都有宫颈上皮异常增殖的过程，称之为非典型增生。通常把非典型增生和原位癌统称为上皮内瘤变。宫颈上皮瘤变实际上是宫颈癌的癌前病变。此课件的主要内容即是宫颈上皮瘤变。

一、概述淄博市中医医院妇产科吴芸芳

宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，它反映了宫颈癌发生发展中的连续过程，常发生于25～35岁的妇女。一般来讲，妇女患了宫颈上皮内瘤变，她有两种不同的结局，一种是病变自然消退，很少发展为浸润癌病；另一个结局是宫颈具有癌变的潜能，可发展为浸润癌。

二、病因

有资料表明，CIN发病率在我国为3.2%左右。虽然确切数据无法考证，但如此高的发病率、且主要发生于中青年妇女也足以说明这是一种危害性较大的疾病。那么有哪些因素可以导致宫颈内瘤变呢? 又是哪一个因素起主导作用呢?

发生宫颈上皮内瘤变的病因：主要有以下几个方面，一是性生活紊乱，第二是吸烟的妇女，第三是患有性传播疾病的妇女，第四，是服用口服避孕药的妇女，第五，是HPV感染，第六，性生活过早的妇女也容易患，第六，性生活过早的妇女也容易患宫颈上皮内瘤变，第七，经济状况低下的妇女，第八，免疫抑制作用，也是妇女患宫颈上皮内瘤变的危险因素之一。其中，HPV感染，也就是人乳头瘤病毒感染是已知的起主导作用的诱因。

HPV感染与宫颈上皮内瘤变，也就是与CIN已经被证实有关系。

一般90%以上的宫颈上皮内瘤变，有HPV的感染，大约20%的有性生活的妇女可以感染HPV，但是HPV的感染，绝大多数不能持久，常常可以自然消退，因而无临床症状；但是当HPV感染持续存在时，且同时伴有吸烟、使用避孕药、性传播疾病等因素的作用下，即可能诱发宫颈上皮内瘤变。

HPV6，11，31，35型，与CINⅠ级关系密切，而HPV16，18和33型，与CINⅡ和III级(包括原位癌)关系密切。在HPV病毒的各个型当中，HPV6、11、42、43、44属于低危型，一般不诱发癌变；而HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56或者是58属于高危型，可以诱发癌变。

三、宫颈组织学特性

病理宫颈的上皮正常由哪些部分组成?主要是哪里发生了化生的改变呢?宫颈内瘤变究竟是如何形成的?宫颈腺囊肿与CIN有什么关系?

要了解宫颈上皮内瘤变发生的机制，首先就要了解宫颈组织学的特性，下面就像大家介绍宫颈组织学的特性。

根据部位来分，宫颈上皮是由宫颈阴道部的鳞状上皮和宫颈管的柱状上皮所组成的。

1.宫颈阴道部的鳞状上皮：

宫颈阴道部鳞状上皮由深至浅可以分为：基底带，中间带和浅表带三个带。

基底带：基底带由基底细胞和旁基底细胞组成，基底细胞和旁基底细胞都含有表皮生长因子受体EGFR、雌激素受体ER以及孕激素受体PR。

中间带与浅表带：中间带和浅表带的细胞，是完全不增生的分化细胞，细胞渐渐地趋向于死亡。

2.宫颈管的柱状上皮

柱状上皮为分化良好的细胞，而柱状上皮下的细胞是储备细胞，它具有分化和增生的能力，但是一般在病理切片当中见不到。柱状上皮下的储备细胞一般来源于柱状细胞，或者是来源于宫颈鳞状上皮的基底细胞。

3.转化区的形成

转化区也称为移行带，即为是鳞柱交接部分。宫颈的鳞状上皮与柱状上皮交接部，称为鳞-柱状交接部或者是鳞-柱交接。鳞-柱交接部又分为原始的鳞-柱交接部和生理的鳞-柱交接部。

（1）原始的鳞-柱状交接部的形成：胎儿期来源于泌尿生殖窦的鳞状上皮向上生长，达到宫颈外口与宫颈管柱状上皮相邻，从而就形成原始的鳞-柱状交接部。

青春期后，在雌激素的作用下，宫颈发育增大，宫颈管的黏膜组织外移，也就是宫颈管柱状上皮及其下方的间质成分到达宫颈阴道部，从而使原始的鳞-柱状交接部外移。绝经之后雌激素水平下降，宫颈萎缩，原始的鳞-柱状交接部就退回到宫颈管内。

（2）生理的鳞-柱状交接部的形成：原始的鳞-柱状交接部的内侧覆盖的宫颈管单层的柱状上皮比较薄，它的下方的间质呈现的是红色，从外观来看，它是一个细颗粒状的红色区，称为柱状上皮的异位。但是如果肉眼观察就像是个糜烂面，以前称之为宫颈糜烂，但是实际上不是真性糜烂。

此后，在阴道酸性环境或者是致病菌的作用下，外移的鳞状上皮由原始的鳞-柱状交接部的内侧，向宫颈口方向逐渐的被鳞状上皮所替代，从而形成新的鳞-柱状交接部，也就是生理性的鳞-柱状交接部，从而就形成了生理的鳞—柱交接。

原始的鳞-柱交接和生理性的鳞-柱交接之间的这个区域，我们就称之为移行带，也叫做转化区。在转化区形成的过程中，新生的鳞状上皮覆盖宫颈腺管口或者是伸入了腺管，将腺管口堵塞，腺管周围的结缔组织增生，或形成瘢痕从而压迫腺管，使得腺管变窄或者是堵塞，腺体的分泌物潴留于腺管内形成囊肿，我们就称之为宫颈腺囊肿。宫颈腺囊肿可以作为辨认转化区的一个标志。

转化区表面被覆的柱状上皮被鳞状上皮取代，主要有两个机制：一个是鳞状上皮化生，一个是鳞状上皮化。

①鳞状上皮化生：鳞状上皮化生指的是暴露于宫颈阴道部的柱状上皮受阴道酸性环境的影响，柱状上皮下没有分化的储备细胞开始增殖，并逐渐转化为鳞状上皮，与此同时柱状上皮脱落，被复层鳞状上皮所取代，被复层的鳞状上皮所替代，我们就称之为鳞状上皮化生。

②鳞状上皮化：指的是宫颈阴道部柱状上皮，直接长入柱状上皮，与其基底膜之间，直到柱状上皮完全脱落，而被鳞状上皮所替代。

那么宫颈上皮瘤变到底是怎么形成的呢?我们说转化区成熟的化生鳞状上皮，对致癌物的刺激相对是不敏感的，但是没有成熟的化生鳞状上皮却代谢活跃，在一些物质如精子、精液的组蛋白以及人乳头瘤病毒等因素的刺激下，这些细胞发生细胞分化不良、排列紊乱、细胞核的异常、有丝分裂的增加，最后就形成了宫颈上皮内瘤变，这就是宫颈上皮内瘤变，也就是CIN的发生机制。

四、病理学诊断与分级

宫颈上皮内瘤变可以分为三级，也就是CINⅠ级，CINⅡ级，和CINⅢ级。

CIN Ⅰ级：轻度不典型增生，指的是上皮下1／3层细胞核增大，核质比例增大，核染色加深，核分裂象比较少，细胞的极性是正常的。

CIN Ⅱ级：中度不典型增生，它是上皮下1／3到2／3层细胞核明显增大，核质比例增大，核深染，核分裂象较多，细胞数量明显增多，细胞的极性还存在。

CIN Ⅲ级：重度不典型增生和原位癌。病变细胞几乎或全部占据了上皮细胞，细胞核异常增大，核质的比例显著增加，核形不规则，染色比较深，核分裂象多，细胞拥挤，排列紊乱，没有极性。

五、临床表现

宫颈上皮内瘤变最主要的症状表现为患者阴道排液增多，可以伴有或不伴有臭味。与此同时有接触性的阴道出血，也就是性生活或者是妇检的时候，发现宫颈有接触性出血。

在做妇科检查时，若发现宫颈是光滑的、或者是仅仅可以见到局部的红斑、白色上皮或者是宫颈柱状上皮异位。一般来说，从肉眼看没有明显的病灶。

六、诊断

宫颈上皮内瘤变的诊断，一般来讲我们要遵循三阶梯的诊断原则，也就是细胞学检查、阴道镜检查和病理组织学诊断，辅助以其他的检查手段。

1. 宫颈细胞学检查

是最简单的宫颈上皮内瘤变的辅助检查方法，它可以发现早期病变。凡是婚后或者是性生活过早的青年，应该常规作宫颈细胞学检查，并且每1～3年要定期进行复查。这个检查有一定的漏诊和误诊率，因为炎症也可以导致宫颈上皮不典型改变。当我们发现宫颈有炎症的时候，我们可以按炎症治疗3～6个月后进行复查。

宫颈细胞学检查的报告方式目前国内有两种，一种是巴氏5级分类和TBS分类。

A.巴氏5级分类法：是一个传统的方法，比较简单，但是它有一些缺陷，主要是表现为各个分级之间的区别没有严格的客观规定，它不能很好地反映癌前病变，而且检查结果受检查者主观因素影响比较大，它的假阴性率可以高达20%，目前，正在被逐步地淘汰掉。

巴氏Ⅰ级：正常

巴氏Ⅱ级：炎症。临床分为ⅡA及ⅡB，ⅡB是指个别细胞核异质明显，但又不支持恶性；其余为ⅡA

巴氏Ⅲ级：可疑癌。主要是核异质，表现为核大深染，核形不规则或双核

巴氏Ⅳ级：高度可疑癌。细胞有恶性特征，但恶性细胞较少

巴氏Ⅴ级：癌。具有典型的多量癌细胞

B.TBS分类法：是1988年由美国指定的、2001年进行的修改，它可以较好的结合细胞学、组织病理与临床处理方案。下面介绍TBS系统的报告，首先介绍鳞状上皮细胞异常。

1. 诊断意义不明确的非典型鳞状上皮细胞。(atypical squamous cells of undetermined significance, ASC-US)，

2. 诊断意义不明确的非典型鳞状上皮细胞，不除外高度鳞状上皮内瘤变。(can’t exclude HSIL, ASC-H)

3. 低度鳞状上皮内瘤变，它与CINⅠ相符合。(low-grade squamous intraepithelial lesions, LSIL)

4.高度鳞状上皮内瘤变（high-grade SIL, HSIL），包括CINⅡ及CIN Ⅲ，也包括原位癌。

5.鳞状上皮癌，如果能够明确组织类型，则需报告鳞状上皮癌是角化型、非角化型或小细胞型。

TBS报告当中，腺上皮改变有以下几种结果：

1.不典型腺上皮细胞(AGC)：包括宫颈管细胞的AGC和宫腔内的子宫内膜AGC。

2.腺原位癌(AIS)。

3.腺癌：若可能，则要判断腺癌来源(颈管、子宫内膜、子宫外)。

2.阴道镜检查：

阴道镜检查是利用阴道镜在强光源的照射下，将宫颈阴道部上皮放大10到40倍直接观察，那么借此来观察肉眼所看不到的比较微小的病变，在可疑部位行定位活检，能够提高准确率。一般来讲，适应症是巴氏染色Ⅲ级以及Ⅲ级以上，或者是TBS低度鳞状上皮内瘤变或者是以上的患者，都要进行阴道镜的检查。

3.宫颈活组织检查

宫颈活组织检查是确诊宫颈上皮内瘤变最可靠的方法，一般来讲，如果没有明显的病变，我们往往选择宫颈移行带区3、6、9、12点活检或者是碘试验(又称Schiller试验)，不染色的区域取材或者是行阴道镜下的取材。

如果有肉眼可见病灶的时候，应在可见病灶进行单点的、或者是多点的活检。如果要了解宫颈管的病变情况，应刮取宫颈管内组织(endocervical curettage，ECC)或用宫颈管刷(endocervical brush)取材作病理学检查。

4.高危型HPV-DNA的检测

一般来讲，TBS细胞学分类为意义不明的不典型鳞状上皮细胞者，我们都要进行高危型的HPV-DNA的检测。如果高危型HPV-DNA检测结果是阴性，那么12个月以后再次行宫颈刮片细胞学检查，如果高危型HPV-DNA检测是阳性，那么接下来就要立即进行阴道镜的检查。

七、治疗

对于已经患有CIN的患者，是一定得手术吗?不一样的分期在治疗上有什么不同?能不能将癌变扼杀于摇篮里呢?

当患者出现有CIN相关的临床症状时，就医、并且明确病情是非常重要的，然后再确定相关的治疗计划。

若分级为CINⅠ级，60%到85%的CINⅠ级患者的病变可以自然消退。因此，对满意的阴道镜检查者、活检证实的CINⅠ级、并能每6个月复查一次细胞学或者是高危型HPV—DNA的患者，我们可以进行随访的观察。但是在随访中，如果发现病变发展，或者是持续存在两年，那么，就应该进行治疗，治疗的方法有冷冻、激光等。

对于CIN Ⅱ级和CIN Ⅲ级患者必须提高警惕，因为大约20%的 CINⅡ可以发展为原位癌、5%可以发展为浸润癌。因此，所有的CIN Ⅱ级和CIN Ⅲ 级均需要进行治疗。它的治疗方法有多种，但是宫颈的环行电切除术，也就是LEEP术是比较好的方法。经过宫颈锥切确诊、年龄较大、没有生育要求的CIN Ⅲ级患者，可以行全子宫切除术。

宫颈上皮内瘤变可认为是宫颈部的癌前病变，可以有两种转归：自然消退或进展为癌变，已确定的起主导作用的诱因是HPV感染。组织表现为转化区未成熟的化生鳞状上皮因各种刺激而发生细胞分化不良、排列紊乱、细胞核异常、有丝分裂增加，最后形成宫颈上皮内瘤变，根据其不典型增生的程度可分为I II III期。临床表现主要是阴道分泌物增多、接触性出血等。辅助诊断包括宫颈刮片细胞学检查、阴道镜检查、病理组织学检查和高危型HPV-DNA检测等。一旦明确了诊断，对于分化较好且依从性好的CIN I期患者可随诊观察，否则应使用激光、冷冻等手法予以治疗；对于癌变率较高的CIN II期和III期患者应行LEEP或全子宫切除术。