视网膜色素变性患者门诊常见问答第一期

1.问：RPE65药物已上市，效果怎么样？

答：RPE65基因治疗效果不错，特别是视网膜保存完整的年轻孩子，但是需自费，价格为一次85万美元可做双眼。

2.问做基因检测，抽血前可以吃饭吗？

答：一般患者不需要空腹抽取血样，饮食、运动、情绪变化对检测所需样本影响较少。北京大学第三医院眼科杨丽萍

3.问：视网膜色素变性合并黄斑变性的患者，近期眼前总出现黑影或暗影，请问是什么原因引起？黄斑变性可做干细胞治疗吗？  

答：可能是角膜，晶体，玻璃体上的问题，一般与黄斑变性关系不大。目前干细胞治疗还比较局限，北医三院后期可能会开展基因治疗。

4.问：基因治疗和光基因治疗有何区别？

答：基因治疗：通过修正突变的基因，恢复野生型基因的功能来治疗；光基因治疗：一般针对无光感患者，将感光基因通过基因治疗的方法转到感光细胞或双极细胞，这些细胞见光后有反应，一级一级传递给大脑，理论上用于非常晚期的患者。多选视力非常不好的患者（视力0.1及其以下）。

5.问：去贵院诊断费用一次大致是多少？

答：我们本院所有遗传性眼科遗传疾病的检查包括：ERG+OCT+眼底彩照拼图+电生理，不到1000元。基因诊断根据不同项目费用也不同，结晶样RP--2000元，芯片费用相对贵点。

6. 问：想报名成为临床志愿者，需要具备哪些条件？需要做哪些配合工作？比如是否需要长时间在贵院住院观察?

答：作为志愿者的必备条件：你的基因结果必须符合条件才能成为志愿者。基因型是否符合需要看病程，一些患者0.3、0.4不会参与基因治疗。目前，基因治疗不是一个特别成熟的治疗，处于一个起步阶段，建议先做基因诊断，先把临床检查都做好了。基因诊断符合临床的要求，临床指标也符合要求，才能够成为志愿者。即使要做基因治疗，也不需要长期住院观察。

7.问：一名视网膜色素变性的女性患者，现查出ABCA4的致病基因，现在有一男一女两个孩子，请问他们患病的概率大吗？

答：ABCA4是引起stargardt病，是常染色体隐性遗传，如果有两个孩子，两个孩子都是正常人群中的携带者。ABCA4正常人群的突变概率是1/20,也就是说20个人会有一个基因突变携带者，所以你自己可以看看孩子会不会有这种问题，这个机率不是特别大，但是我们不能排除这种可能性。因为ABCA4突变的频率和CYP4V2基因突变的频率差不多，ABCA4跟CYP4V2引起的结晶样RP一样，都是隐性遗传，我们见过有几家都是一代一代传下来的各有五六家的样子，但是ABCA4确实没有见过一代一代都遗传的、基因突变的患者，一般我们建议查明非常明确的基因突变。如果要小孩的话，我们一般建议她的爱人也做一个基因的排查，如果没有这个基因上的问题，那就可以生小孩，如果一旦有的话，需要做防范措施，因为ABCA4引起的stargardt病是从少年时期视力就非常不好，对于一个人的人生影响还是非常大的，作为父母能够及时的做到有效的预防，还是非常值得的。

8.问：我是结晶样视网膜色素变性的患者，如果长的新生血管比较早，没有破裂出血就治好了，这样以后还能做基因治疗吗？ 如果有新生血管能做临床试验吗？

答：结晶样RP比较特殊，因为它的结晶样的物质沉积在RP细胞上，刺激脉络膜的新生血管的生长，结晶样RP伴有新生血管的是比较多的，早期的时候，如果没有破裂出血就发现了，然后去做这个治疗的话，效果还是比较好的。但是因为如果要掌握这个新生血管，它的这个地方会影响早期，影响到基因治疗的效果，这是比较明确的一种说法，因为做基因治疗是要打到RP细胞和感光细胞之间，叫下腔区域，新生血管就长这个地方，而且是从黄斑长出来的会对视力影响很大。如果有新生血管的话，肯定不会纳入最初的临床实验的标准，当然，如果将来治疗效果好，要去做这种治疗是可以的，做临床治疗尽量把临床因素都给排除了，才能得到一个比较客观的结果。如果都是一些新生血管的患者，新生血管最后形成一个纤维即化膜，这些患者使用一个比较有效的方式，但这些患者的治疗效果不是特别好，那可能会影响整个治疗效果，所以早期临床实验，我们原则上不选用并发新生血管的患者。

9.问：舅舅，舅妈都是GUCY2D基因突变，家里孩子均正常，我目前备孕，需不需要做基因检测，如果查就直接查GUCY2D这个基因吗？

答：GUCY2D在人群的突变率不是特别高，如果家里有这方面的患者的话，你可以来门诊就诊，看一下情况需不需要，如果单纯这样说，需要把他们的基因检测报告发给我。

10.问：贵院基因编辑研究成功是如何治疗？需住院治疗吗？治疗效果会达到什么程度？可维持多久？

答：基因编辑需要住院，需要做眼底玻璃体切割手术，然后注射到视网膜下腔。治疗效果目前来讲，世界范围内对于基因编辑治疗都是在筹划，要做临床实验，包括美国还没有正式启动临床实验，所以这个对人体临床实验效果不是很确定。在动物实验上，我们是用六个月的小鼠（相当于20多岁）实验，但是在人体上能不能达到这个效果，不能完全保证。

11.问：请问在阳光下应该佩戴哪种墨镜？

答：目前来讲防蓝光的墨镜可能对视网膜有帮助，但是也没有明确的理论在里面，它的波长相对来讲比较短，相对来讲，对视网膜神经细胞会有一点损伤，这是目前它的科学依据，但是确实没有做过统计研究，大家依据自己的需要去配就可以。

12.问：您好我今年53岁，女性，从小高度近视，夜盲RPGR并发白内障，视神经萎缩，2014年右眼开始白内障，近几年一直有白内障增多，拍眼底照片还能成像，什么时候能进行手术？手术有没有必要?如果长满成固定的斑点，是不是永久不可逆，没有办法手术，因为还有高度近视，一直在等基因和干细胞治疗，不希望到时候因为白内障的原因，治疗效果不好？

答：因为RP本身也是并发白内障的一种疾病，并发白内障的情况是非常常见的，有一些病人的白内障会重一点，也有的人会轻一些，轻的一般是不影响视力的，可以选择做或不做。但是很多时候，这些病人的症状是很重的，那这个时候可以选择做白内障手术，做了白内障手术，视力确实会有一定程度提高，但是因为视网膜坏了，最终的视力还是会慢慢下降的。目前来讲这一类疾病，即使做基因治疗也不能是完全恢复正常。如果通过白内障手术能使你的视力有一定好转，我觉得代价是值得的，白内障手术对将来的干细胞治疗，基因治疗，没有什么影响，做的时候一定要找一个好一点大夫去做。

13.问：家中爸爸肝癌去世，妈妈脑梗塞，弟弟也有一点心脏病的供血不足，我想问一下视网膜色素变性也是供血不足吗？这是不是也算是遗传？

答：视网膜色素变性是遗传病，但与肝癌，心血管疾病没有任何症状相关联。

14.问：贵院开展的定点基因编辑技术，目前是否仅仅对患者的视中心有作用，仅仅是对视锥细胞有作用，对于视杆细胞没有作用吗？

答：所有的基因治疗都对于视锥细胞，而视杆细胞范围比较大，如果针对视杆细胞作为靶点治疗，那么整个视网膜都要做治疗，目前大范围的网脱会对视网膜视力有影响，目前都是针对视锥细胞中心视力的。目前来讲，不管是基因治疗，干细胞治疗，还是其他方法，只能一定程度的改善或者说阻止这个疾病的进展，已经是非常好的了，能够根本的得到解决还需要很长时间。

15.如果接受贵院的基因治疗，是DNA的治疗，是不是意味着再生的视网膜细胞都可以正常存活并发挥正常作用？

答：动物实验，用基因编辑治疗结果是非常好的，但是具体人体实验怎样，目前世界范围内还没有上到临床，所以这方面不太好说视网膜细胞在没有受到外界干扰下可以再生吗?不过视网膜细胞是属于轴末神经细胞，不能再生。

16.问：RP患者做静脉曲张手术，会不会影响眼睛？

答：目前来说没有任何证据会和眼睛有关系

17.问：糖尿病引起的视网膜病变与我们这个视网膜色素变性可有区别？能不能治疗？

答：糖尿病引起的视网膜色素病变是因为血液里的血糖浓度过高，引起眼部微循环的血管内皮细胞和周细胞的损伤，这样糖尿病视网膜损伤首发部位就是血管上的内皮细胞和周细胞，血管损伤以后我们看得到血管内有一个微血管瘤，但是出血水肿将来引起大面积出血和继发性的玻璃样视网膜增值。视网膜色素变性是原发的神经细胞变性，所以这两个机理是完全不同的。

18.问：结晶样视网膜色素变性患者，将来想要孩子，要彻底断绝遗传和隐性遗传，可以去做个体外受精的试管婴儿，是这样吗？

答：可能有些患者误解这个意思，结晶样视网膜色素变性，人群里基因携带率蛮高的，我们做挺多的家系，一些患者就有一代一代连续传代的迹象。这种情况下，家族基因携带者，人群里面突变特别高，这个时候我们建议视网膜色素变性的患者，不知道你的爱人是什么情况，虽然很多患者说没事，但不代表他的基因型也没事，携带者携带这个突变但是表现型也是正常的，如果你的爱人也是携带者，后代患病的概率是50%，非常高。我的建议对结晶样视网膜色素变性的患者，如果要生育建议他的爱人也做一个CyP4V2的基因筛查，看看是否携带这个基因的突变位点，如果携带，那将来可以做产前诊断，也可以做PGD胚胎前植入，获得一个健康的孩子，并不是所有患者都要去做体外受精，要对爱人的基因先做一个确定，看看是否有再发风险，做试管如果是做PGD，北医三院的生殖中心是做的非常不错的。但是我需要知道你的基因型，才能推荐你去做控制治疗还是恢复治疗。

19.问：众所周知，视功能是不可逆的，只可以维持，未来的多功能干细胞与再生医学技术是可以改变这一问题？

答：现在目前是达不到这个要求的，但是并不定未来达不到。

20. 问：Harvard University的教授说的合并维生素疗法延缓病程，具体用量？

答：具体用量是维生素A每日摄入是1-5000U，鱼油每周吃一条或者两条深海鱼油OMEGA3，叶黄素每日12mg。

21.问：患者问合并维生素疗法是跟结晶RP患者疗法相近吗？

答：结晶RP患者建议尽可能不要吃维生素a以及相关的东西，OMEGA3是多聚不饱和脂肪酸，这是脂肪酸。因为结晶RP患者本身是脂肪酸代谢分泌异常，并不建议吃这些东西。但是说博森教授的研究说长期用合并维生素治疗有延缓作用，博森以往发表过文献中比较多，并且他已经发过很多文章，关于维生素a治疗，这个治疗有很大的风险，这个用量要严格控制，如果用量多会有毒。

22.问：患者为结晶样RP,曾做过干细胞全身移植，近段时间眼睛出现雾感，眼压不高但眼眶胀痛，已检查无青光眼，可以吃叶黄素吗？

答：结晶样RP的患者到了一定程度视力下降比较明显，在早期就会出现累积黄斑，中心视力下明显，现无有效办法控制；现无证据表明不能吃叶黄素，但是由于现在不太了解这些致病基因的致病机制，当吃完某种食物视力出现下降，就应该停掉该食物。眼球眼眶痛可能与视力疲劳有关，原因有多种，青光眼是常见引起眼球眼眶痛的原因之一，但并非所有类型的青光眼眼压都会上升，有一些眼压也不会上升，有种叫正常型眼压青光眼，这需要具体问题具体分析。

23.问：基因编辑治疗与基因替代治疗的区别？

答：基因编辑治疗：是DNA水平上的治疗，设计一个靶点（一个S基因的序列和一个同源重组模板，相对较小，容易做）DNA改变后理论上会长期有效；

基因替代治疗：原本基因无功能，通过病毒把野生型序列导入视网膜下腔，在体内合成蛋白，发挥功能来达到治疗的效果。替代治疗是转录后水平也就是 mRNA以后水平的调节，由于mRNA会降解，因此有效期约为2-3年，且替代治疗是将基因整个导入病毒载体，因此一些大的基因无法导入。

24.问：CYP4V2纯合缺失突变，是正在研究的类型吗？替代治疗大概能管几年？

答：是，有效期大概是2-3年。

25.问：我是视网膜色素变性的患者，无夜盲，估计是STG黄斑变性，现在有这种类型的研究吗？

答：有，STG是常见的遗传性视网膜变性，在人群中的发病率为万分之一，ABCA4是常见的3个致病基因之一。

26.问：我是视网膜色素变性的患者，看过中医，眼部胀、酸痛、累，原因是什么？

答：RP或STG会伴随其他病，如青光眼、角膜变性等，眼部出现胀、酸痛等可能与青光眼有关。

27.问：我是高度近视，双眼眼轴分别为27.9,26.7，今年54岁，需要做后鼓膜加固术吗？

答：部分高度近视的患者后鼓膜相对薄弱，后鼓膜加固术主要针对后鼓膜葡萄肿，建议去医院做个检查。

28.问：我是USH2A基因突变的患者，子女为携带者，怎么理解携带者？会突变吗？

答：USH2A基因突变是引起常染色体隐性遗传的常隐RP，患者都是携带两个突变，分别来自父母，肯定会有一个突变遗传给子女，这种情况下，若您的爱人是正常人，您的孩子就只携带一个USH2A的致病突变就是携带者，一般来说不会发病。

29.问：RPGR的基因替代的临床试验，此实验室针对RPGR基因的吗？

答：目前我们联合中因科技正在积极准备做基因治疗的临床实验,RPGR的基因替代治疗理论上来讲效果不好，RPGR大部分患者的突变都在ORF15区，这个突变转录出的mRNA不会通过AMD途径降解，会翻译出异常的蛋白会影响治疗效果。替代治疗只是加了一个正常的，但它异常的还是存在，治疗效果就非常的有限，因此需要沉默异常蛋白，转入正常蛋白。因此替代治疗应该不会首选RPGR基因。

30.问：干细胞治疗效果如何？

答：干细胞不是很了解，但在国际上来看它的效果没有基因治疗来的明显。基因治疗如RPE65，在国外已经有药物上市了，效果还不错，相信近期也会有一些其他药物。

31.问：有针对做RPGR编辑治疗的研究吗？预计5年后能有临床实验吗？

答：目前我们联合中因科技所做的针对RPGR基因编辑治疗的靶点已经做好了。正在对几个靶点进行筛选。我相信五年以内肯定是有临床试验的。

32.问：关于RPGR 基因的研究哪些机构进展比较快？现在进展到哪一期？总共有几期？国内是否有机构也在进行RPGR基因的研究？贵院的基因计划分几期进行？哈佛大学研究新出的基因编辑工具据说使用范围更广泛，是否会考虑？ 

答：美国佛洛仑特、英国曼特斯敦大学都已经做到临床试验，都是基因代替治疗。去年11月访问曼大时，他们已经做过了3例，应该是第一期临床，由于人体内治疗浓度暂未确定，正在做浓度坡度实验，是国际上进展最快的。国内目前了解的就三院在做，临床前的研究，在国家CFDA 报批后，有临床一、二、三期，三期以后药物可以上市，以后还可以有一个多中心的研究。目前，新的基因编辑领域工作进展非常快，我们会不断尝试，但是要做到临床试验要提前做的工作非常多，我们会不断尝试一些新的东西，但不会贸然用于临床。

33.问： 基因编辑靶点已做好，这次是否将进行RPGRORF15区的临床治疗研究？

答：RPGRORF15区的基因编辑治疗是我们目前研究重点。

34.问：基因编辑治疗是否可解决夜盲、色弱等多症状问题？

答：基因替代治疗和基因编辑治疗目前关注的重点是中心视力下降的问题。黄斑区视锥细胞的损伤会导致中心视力下降，即白天中心视力下降看不清东西。夜盲是视杆细胞损伤引起的，围绕黄斑区整个其他眼底视网膜地方都是视杆细胞，因此要解决夜盲，治疗范围会很大，非目前关注重点。

35.问：41岁RPGR患者，眼前雾感越发严重，已经严重影响生活，经检查非白内障，因RP导致的严重雾感是否有药物或手术解决？

答：目前无法解决，所有RP患者晚期雾感越来越严重，中心视力下降越来越厉害，目前无法改善。

36.问：RPGR有无必要去打血清？

答：血清治疗是眼球后的治疗，想做也可以。

37.问：做基因检测后会不会随着时间推移，基因突变位点再发生新生突变？

答：一般来讲不会，单基因遗传病目前来讲不会出现这样的情况。

38.问：男性携带结晶样视网膜色素变性的纯合突变，如果妻子怀孕，是否会遗传给孩子？有无这方面筛查？

答：结晶样RP是常隐遗传，隐性遗传患者子女肯定是携带者。子女的基因型与父母双方有关，如果妻子不幸是该基因携带者，子女有50%可能患病；如果妻子基因型正常，就无患病风险。可以做妻子的CYP4V2基因检测。

39.问：结晶样基因突变，闭眼后眼前常出现一条或多条黄色光线沿着眼球转，原因？

答：RP患者晚期常有，具体是什么原因引起无确切答复。飞蚊症、高度近视多有，无特殊，不影响视力。闪光感是RP患者晚期特有，原因不明，治疗方法不清。

40.问：结晶样患者是否有角膜问题？

答：结晶样患者除视网膜上有结晶样物质沉积，很多患者角膜炎也会有结晶样物质沉积，不会影响以后眼睛。

41.问：黄斑变性患者黄斑区已萎缩，有什么方法可以改善视力吗？

答：目前来讲该类疾病无任何治疗方法，唯一有希望的是基因治疗或干细胞治疗。

42.问：英美RPGR基因替代或编辑活基因的研究主要针对中心视力，没有考虑周边视力的吗？

答：目前基因治疗都针对中心视力，周边视力范围较大，真正对患者生活有影响的多是中心视力。

43.问：对于RPGR夜盲周边视杆细胞功能缺失加之中心视力的缺失，如果把干细胞治疗结合基因治疗编辑同时或先后治疗，理论上是否可同时改善中心和周边视力？

答：目前干细胞治疗是通过分泌一些营养因子，会促进局部细胞生存的微环境，很难达到替代细胞的作用。

44.问：RPGRORF15区患者，男性，女儿高度近视、散光，是否她的患病基因和患者一样？

答：女儿肯定是携带者，RPGR基因突变携带者高度近视发生的几率会高一些。基因一样，但不是患者，是携带者。

45.问：结晶样RP，41岁，发病10年，非高血压，糖尿病，眼睛起初发病时眼底出血经治疗后眼底出血被吸收，视力恢复，但多次出血后的血液就没有再吸收，导致视力下降到0.02，经治疗后恢复0.1，什么原因？

答：结晶样RP患者部分会有脉络膜新生血管，又叫CNV；CNV会反复出血，开始出血少会被吸收，出血多后会很难吸收，慢慢的出血以后，新生血管的组织会形成纤维膜，此时对视力影响很大。