“单兵作战”还是“精锐小队”？重温阿尔茨海默病的联合治疗

在人口老龄化加速环境下，阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）患者数量不断攀升引起了社会高度关注1。阿尔茨海默病是一个慢性的退行性疾病，堪称药物研发的前沿阵地。通常国内可及的是以多奈哌齐、卡巴拉汀为代表的胆碱酯酶抑制剂（ChEI）和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂美金刚。此外，甘露特钠也于近年上市。这些药物通过不同的机制改善症状。在临床上使用单药治疗时，可能会出现不耐受或者疗效不满意等情况。那么，是否可以把两个或多个针对不同机制的药物联合使用，以期为患者带来更多获益呢？

黄金搭档——美金刚联合ChEI临床获益可观

多项研究发现，相较于ChEI单药治疗，美金刚联合ChEI用药治疗有额外的临床获益。

从疗效上来看，美金刚联合用药是存在潜在的协同作用的。Cochrane数据库在2019年发表了一篇荟萃分析文章2，这篇文章总共纳入44项RCT，结果显示无论是否与ChEI联用，美金刚都能够全面地改善AD患者的ABC三类症状（分别是A-日常生活功能下降，B-精神行为症状，C-认知功能损伤）。汇总6项RCT的研究为期6个月的数据，结果显示，相较于ChEI单药，美金刚与之联合用药出现明显临床恶化的患者比例显著更低3。而这些症状改善也有一定的生理基础，在一项研究中评估了35例伴有痴呆精神行为症状（BPSD）的AD患者，结果显示联合用药患者组脑血流出现了广泛的改善4。

从安全性上来看，荟萃分析显示联合治疗不会增加严重不良事件的发生风险，甚至会减少特定事件的风险5。 例如，FAERS数据库十年的安全性数据显示，美金刚与ChEI联合治疗，患者出现心动过缓的风险显著低于ChEI单药治疗6。

值得一提的是，联合治疗的疗效和安全性是能够长期维持的。一项前瞻性观察性研究纳入300余例患者，分别接受无药物治疗的标准护理、ChEI单药治疗、及ChEI与美金刚的联合治疗，长达四年的观察随访结果提示长期联合治疗可以显著地减少认知和功能下降7。

基于多项文献报道的联合用药的获益，国内多项指南和共识明确推荐使用联合用药治疗中重度AD患者。例如，由贾建平教授主编的《中国痴呆与认知障碍诊治指南（2018）》中描述：明确诊断的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，尤其推荐ChEI与美金刚联合使用8。

明珠暗投——联合治疗并不“热门”

虽然对于中重度AD患者使用联合用药证据充足，但在临床实践中，国内联合用药的处方比例仍然偏低。2012-2013年，一项多中心观察性研究通过纳入14个省的28家三级医院认知障碍专诊的751例AD患者，调查了中国抗痴呆药物和抗精神病药的处方情况以及与影响因素9，其中，中重度AD患者占64.8%，但仅有14.8%的患者接受美金刚+多奈哌齐联合治疗。

临床实践中，限制联合用药的因素非常复杂。

在非医疗因素中，经济负担和药物可及性不足较为常见。另外，患者的就诊难也会影响合理的联合用药，例如，规范治疗的专诊挂号困难，或照料者的治疗意愿不高等等。

医疗因素同样限制联合用药。虽然指南与共识对联合治疗予以明确推荐，然而实际的诊治复杂程度仍然对医生提出挑战。例如，非专诊医生的诊断能力和规范治疗意识不足，联合治疗获益证据未被广泛知晓和认可；或是对于特殊人群（如老年患者、精神科患者等）心存安全性顾虑，倾向于单一用药。合理选择联合用药对医生的诊治水平提出了更高要求。

军师指点——如何启动联合用药？

在日前召开的一场全国专家顾问会上，与会专家普遍认可合理的联合治疗具有协同效应，是全面改善AD患者症状、延缓病情进展的有力武器。在他们看来，美金刚联合ChEI有额外的整体疗效，BPSD改善显著，安全性顾虑少，可延缓疾病进程，并且减少未来联用抗精神病药的风险。

然而，针对AD患者的联合用药何时启动以及如何启动，尚无统一规范。经讨论，与会专家普遍认可：

· 长期随诊患者在ChEI单药基础上病情显著进展（有主客观证据支持）或耐受性不佳时启动联合用药；

· 对于新诊的中重度患者（MMSE评分<20），即可考虑联合治疗，对出现明显BPSD症状（尤其以激越、妄想、冲动、幻觉等兴奋症状）应积极开展联合治疗；

部分专家也结合经验指出其他考虑联合治疗的情况，例如患者家属提出更高的治疗期望或延缓病情需求；ChEI单药病情进展较快导致无法坚持定期随诊；诊断为行为变异型AD；以及因BPSD由外院转入时仅使用抗精神病药，急需快速改善认知……

在为数不多的治疗选项下，联合治疗的价值尤为凸显。因此，专家们希望在保障药物可及性的基础上加强面向医生和患者的疾病教育，减少联合用药的顾虑，通过合理联合治疗造福更多的患者。

注：MMSE：简明精神状态量表

BPSD：痴呆精神行为症状

RCT：随机对照试验

参考文献：

1. 袁丹,等.美金刚联合多奈哌齐对阿尔茨海默病患者认知功能及神经递质的影响[J].脑与神经疾病杂志,2022,30(02):71-75.

2. McShane R, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2019,20;3(3):CD003154

3.Wilkinson & Andersen. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138–145.

4.Kiyoshi K, et al. Br J Res. 2017; 4(2): 13, 1-5.

5. Schmidt R, et al. Eur J Neurol. 2015; 22(6): 889-98.

6. Shi XD, et al. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2016, 31: 405-12.

7. Atri A, et al. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2008, 22: 209-21.

8. 中国痴呆与认知障碍写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会. 中华医学杂志,2018,98(13):971-977.

9. Zhang et al. J Am Med Dir Assoc, 2021,18;S1525-8610(21)00665-4.