肾错构瘤诊治进展

过去的几年内，肾肿瘤的微创和靶向治疗领域获得不少进展，但是关于肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）的综述鲜有更新。来自美国西北大学的 Flum 教授等对肾 AML 的流行病学、病理生理、临床表现、诊断及鉴别诊断和处理策略作了详尽的综述，文章于今年 11 月在线发表在 Journal of Urology 上。
流行病学
日本有研究表明，肾 AML 发病率约为 0.13%，其中女性为 0.22%，男性为 0.1%，女性发病率是男性的 2 倍。根据发病情况，通常把肾 AML 分为两类：一是单纯散发型，二是合并有结节性硬化症（TSC）或淋巴管肌瘤病（LAM）型。因临床上 TSC 较 LAM 更为多见，故文中仅对 TSC 略作介绍。
结节性硬化
TSC 是一种常染色体显性遗传病，英国 10 岁以下儿童发病率为 1/14000~1/12000，新生儿发病率约为 1/6000。TSC 患者中约有 55% 合并肾 AML，也有文献称该比例可达 90%。TSC 除了可有双肾多发 AML 外，还多见中枢神经系统、皮肤等多系统多器官病变。肾 AML 合并 TSC 者多见于 20~30 岁，而散发型肾 AML 则在 40 ~50 岁人群更常见。
目前发现与 TSC 密切相关的基因有 TSC1 和 TSC2，这 2 个基因各自编码的蛋白 hamartin 和 tuberin，通过相互作用形成异质二聚体，可以抑制 mTOR 通路的异常活化。据统计，2/3 的 TSC 患者都有 TSC1 和 TSC2 突变，遂可导致细胞生长增殖迁移以及血管新生等一系列生物活动失去调控，进而发生肿瘤。
TSC 多累及中枢神经系统，超过 90% 的病理改变为皮质结节、室管膜下结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），这些病变可引发癫痫、认知障碍、孤独症等一系列临床表现。TSC 其他的临床表现有心脏横纹肌瘤、视网膜错构瘤、脱色斑、鲨鱼皮斑、面部血管纤维瘤等。基因检测不但有助于确诊 TSC，还能对 TSC 患者的家系成员进行早期筛查。
临床表现
由于 CT 和 MRI 的普及，超过 80% 的肾 AML 都是于偶然中发现，只有不足 15% 的患者出现过血尿，休克者更是少于 10%。经典的肾癌（RCC）三联征—腰痛、血尿、可触及的包块，在肾 AML 中出现的比例分别为 37%~41%、11%~35%、11%~24%。
散发型肾 AML 者瘤体最大直径通常不超过 4 cm，而 TSC 合并肾 AML 者，不仅肿瘤直径更大（3.5~19.3 cm），也更容易累及双侧肾脏。
影像学检查
正因为肾 AML 的症状特异性不高，故临床表现对诊断肾 AML 的价值也有限。CT 和 MRI 已经成为诊断肾 AML 最常用也是最重要的手段。若肾脏肿块中含有脂肪，首先想到的便是肾 AML，因为 RCC 中出现脂肪的几率非常低。一般不推荐将超声用于肾 AML 的诊断，但如果 CT 上已明确诊断肾 AML，可以把超声作为随访检查项目。
目前 CT 因其极佳的的灵敏度和特异度，以及高效、快速等优势，已是肾 AML 首选的检查手段。即便是小于 2 cm 的肿块，也可以从图像上分辨出脂肪的存在（见图 1）。通常认为 CT 值小于 -15 Hu 即为脂肪成分，但有 4%~5% 的肾 AML 因为脂肪含量太少，或由于瘤体出血掩盖，并不能在 CT 上看到典型的低密度影。这种情况下就容易与 RCC 相混淆。
而 MRI 对于脂肪含量较少的肾 AML，有着独特的诊断价值（见图 1）。如果采用相位对比 MRI，在图像中看到同时存在脂肪和钙化，那么为 RCC 的可能性就更大，因为钙化在肾 AML 中极为少见。相比于 CT，MRI 没有电离辐射的风险，而且不需要增强扫描，尤其适合肾功能不全的患者。
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图 1. （a）增强 CT 可见右肾前面中份外生性肿块，以脂肪为主；（b）与 CT 同层面 MRI 上 T2，肿块因纤维化而呈低信号；（c）与 CT 同层面 MRI 上 T1，肿块为高信号，其内可见脂肪成分，是 AML 典型表现；（d）增强后 T1 压脂序列，脂肪部位信号降低，也是 AML 影像学特点之一
若肿块在 MRI 上表现为 T1 高信号，压脂后变为低信号，提示肾 AML 可能性大。脂肪含量低的 AML，可以表现为 T2 相对低信号，因为它拥有丰富的平滑肌细胞。
近年的 MRI 化学位移同、反相位成像上可见脂肪与水交界处的锐利黑色影（见图 2），也是诊断肾 AML 的典型征象，尤其适用于肿块内部脂肪匮乏且瘤体＜3 cm 时。然而。完成 MRI 检查需要的时间较 CT 长，费用也更昂贵。
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图 2. （a）冠状位增强 CT 图像，可见右肾下极 1.4 cm 占位，其下外侧有强化（强化前后 CT 值相差 45 Hu），中间可见点状低密度影，疑似脂肪成分，需鉴别脂肪匮乏的 AML 和 RCC；（b）无强化时，T1 上白色箭头所指高信号影，与 CT 所见相符；（c）强化后，肿块在 T1 压脂序列上有强化；（d）MRI 化学位移同、反相位成像上可见脂肪与水交界处的锐利黑色影，应为脂肪
病理
从组织学上讲，肾 AML 属于间叶组织来源，由异型血管、梭形肌细胞和成熟脂肪 3 种成分组成，通常这 3 种成分构成的比例变化较大。目前认为肾 AML 起源于血管周上皮样细胞。故有说法是肾 AML 属于 PECOMA 家族的一员（WHO 对 PECOMA 的定义：由具有组织学和免疫组化特征的血管周上皮样细胞组成的间叶性肿瘤）。
肾 AML 多见于肾实质，肾包膜和肾周组织中较少发生。典型的 AML 病理大体观和镜下观分别见图 3、图 4。免疫组化可以检测肾 AML 的梭形肌细胞上 HMB45、melanin A 和黑色素细胞相关标记物（见图 4d），而角蛋白及上皮细胞相关的标记物一般都呈阴性表达。
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图 3. 肾 AML 大体切面观 （a）肾实质内的 AML，质脆易破裂；（b）切面呈黄白相间
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图 4. 典型的 AML 组织学特征 （a）脂肪、血管、平滑肌组织均可见（100×）；（b）由血管壁向周围呈放射状排列的梭形肌细胞（100×）；（c）AML 中未成熟的梭形肌细胞（200×）；（d）AML 中 HMB-45 的阳性表达（200×）
前已提及，构成肾 AML 的 3 种成分的比例不一，有时镜下也很难见到脂肪成分。若瘤体局灶存在细胞异型性、上皮样改变、玻璃样变、囊性变和钙化，并不代表肾 AML 发生恶变，却常会让病理科误认为是 RCC 或肉瘤。
肾 AML 虽然也可与 RCC 同时发生，但肾 AML 发生恶变的概率非常低。肾 AML 恶变的高危因素有：最大直径＞7 cm、肿瘤坏死、上皮样类癌型。只有单纯性肾上皮样错构瘤具有潜在侵袭性。绝大多数学者认为，肾 AML 合并局灶上皮样改变仍应属于良性范畴。
处理策略
当已经确诊肾 AML 后，是随访还是尽早干预，或者何时干预，具体又有哪些治疗措施，是接下来讨论的重点。
以往对肾 AML 需要治疗适应证有：最大直径＞4 cm，怀疑有恶变，育龄期妇女。但是，该文作者提出，适应证还应包括：合并有＞5 mm 的动脉瘤，TSC 患者，不能坚持随访以及急诊患者。
从目前的数据看，接受随访的患者中，绝大部分是散发的、非 TSC 相关的肾 AML。Seyam 教授等对随访超过 3 年的肾 AML 患者统计后发现，散发肾 AML 平均以 0.19 cm/年的速度长大，而 TSC 者，AML 长大的速度为 1.25 cm/年。至于肾 AML 应多久随访一次，学界都没有统一的意见，作者认为应视 AML 大小及是否合并 TSC 等综合决定。
有研究表明，超过 4 cm 的肾 AML 不仅发生出血或其他症状的概率更大，在随访期间也长的更快。所以，但凡肿瘤超过 4 cm，尤其合并 TSC 时，应予以干预措施。然而，这种方案并没有得到全面认可。
Ouzaid 等对 130 例肾 AML 患者进行了随访（平均随访 4 年），起初 80% 的患者都无任何临床症状，38 例患者瘤体最大直径＞4 cm。期间共有 17 例患者接受了治疗，包括 13 例最初直径＞4 cm 的患者。尽管研究提示初诊时已有胁痛或肉眼血尿和瘤体直径＞4 cm 都是终止随访的预测因素，但另一方面也说明，即便拥有这些高危因素，其中 2/3 的患者也还是接受了过度治疗。
肾 AML 内动脉瘤的大小是决定瘤体是否出血的重要因素。同时，动脉瘤的大小与肾 AML 瘤体大小也呈正相关。对那些最大直径＞4 cm 的肾 AML，动脉瘤＞5 mm 者，发生破裂出血的几率也更高。对这种患者，就应该充分告知选择保守观察所存在的风险。
虽然妊娠期肾 AML 破裂者仅见于个案报道，但后果相当严重。Boorjian 教授等在肾 AML 中检测到雌激素受体和孕激素甚至雄激素的表达，故对于有怀孕计划的育龄期妇女，积极治疗是首选。
至于具体的治疗手段，目前主要包括手术切除、动脉栓塞、经皮消融和口服 mTOR 抑制剂。
1. 手术切除
手术切除在肾 AML 治疗中占据了大半个江山。随着保留肾单位手术（NSS）的地位在 RCC 治疗中逐渐提升，它也推广到肾 AML 的治疗上。尤其对于 TSC 中那些双肾多发 AML 者，NSS 能最大程度的保留其残肾功能，这对患者也是一种莫大的安慰。
散发型肾 AML 接受 NSS 术后的并发症发生率和肿瘤复发率都很低。据 Boorjian 等报道，开放式 NSS 术后并发症发生率为 12%，8 年内复发率为 3.4%。常见的并发症有尿漏/瘘、出血和肠梗阻。如果肿瘤体积越大，术中失血量、缺血时间、住院天数也都会相应增加。同 RCC 一样，腔镜下 NSS 在肾 AML 治疗中的安全性和有效性也都令人满意。
若由于肿瘤位置不理想无法行 NSS，可以考虑行肾脏减瘤手术或栓塞治疗。
2. 动脉栓塞
近年来选择性动脉栓塞（SAE）也渐为泌尿外科医师们所青睐。特别在瘤体破裂出血导致血流动力学极不稳定的情况下，SAE 甚至成为首选治疗方案（见图 5）。现在主要用于 SAE 的栓塞剂有乙醇、聚乙烯醇（PVA）和凝胶微球（Embospheres），这 3 种栓塞剂在治疗肾 AML 中的安全性孰优孰劣，尚缺乏对比研究的数据。
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图 5.（a）CT 示后腹膜巨大血肿，靠近前面的低密度影，考虑脂肪可能大，结合患者有胁痛、高血压病史，诊断为右肾 AML 破裂；（b）数字减影血管造影（DSA）见右肾动脉某分支处分叶状动脉瘤，考虑为出血源头所在，予以血管栓塞；（c）栓塞后 DSA，出血部位已闭合，患者术后血压也恢复正常
SAE 后复发率比接受 NSS 者更高，文献报道在 11%~40% 不等。对于 TSC 者，一般建议终身随访。但相比于手术治疗，SAE 的住院时间更短，失血也更少。常见的并发症包括：栓塞后综合征、血管损伤、脓肾甚至肾梗死以及非目标血管栓塞。栓塞后综合征是指发热、胁痛和白细胞增多，文献报道约 80% 患者都曾出现过，但经过保守治疗即可恢复。
3. 经皮消融
经皮消融治疗应用尚不广泛，通常只限于肿瘤较小的无症状患者。接受射频消融（RFA）的患者由两部分组成：一部分是起初疑为 RCC，而后腔镜下取活检后提示肾 AML，另一类是影像学诊断明确后直接行 RFA 者。RFA 后接受二次消融、肿瘤复发率和并发症发生率都很低。这也表明消融治疗还是有一定的前景。
4. 药物治疗
对于不能接受手术、栓塞和消融的 TSC 和 LAM 患者，就只能选择口服 mTOR 药物治疗。
mTOR 抑制剂的作用靶点是 mTOR 信号通路。该药不仅能阻止肿瘤进一步长大，还可使某些肿瘤缩小。西罗莫司是最早的 mTOR 抑制剂，已知目前关于该药的的 4 项 II 期临床试验，共囊括了 94 例存在肾 AML 的 TSC 或 LAM 患者。最后发现，50% 患者的肿瘤体积缩小，46.8% 在接受治疗后 12 个月时达到部分缓解。
在其中 2 项临床试验里，分别服用西罗莫司 24 个月和 12 个月的两组患者，肿瘤体积和最大直径没有明显差异，这是否说明患者服用西罗莫司在 12 个月时疗效就达到峰值？如果是，服药满 12 个月后应该如何治疗？这都是我们当下面临的困惑。
西罗莫司的毒副反应则主要表现在口腔炎（52%）、高脂血症（40%）、皮损（30%）、呼吸道感染（29%）和蛋白尿（18%）。截止目前，仅报道有 1 例患者死于严重的呼吸道感染。
另外一种新型 mTOR 抑制剂—依维莫司，除了被美国 FDA 批准用于 TKI 治疗失败的转移性 RCC 的治疗外，还在 EXIST-2 研究中被证实对肾 AML 治疗有效。
EXIST-2 是一项多中心随机双盲对照试验，共纳入 118 例合并 TSC 或 LAM 的肾 AML 患者，随机分组并分别予以口服依维莫司和安慰剂，中位观察时间为 38 周，将肿瘤体积缩小 50% 以上认定为有反应。研究发现，依维莫司组反应率达到 42%，而安慰剂组为 0%，12 个月肿瘤无进展率在依维莫司组和安慰剂组分别为 92% 和 25%。
依维莫司常见的毒副反应包括：口腔炎（48%）、鼻咽炎（24%）、痤疮样皮损（22%）、头痛（22%）、咳嗽（20%）以及高胆固醇血症（20%）。
虽然诸多研究表明依维莫司在治疗 TSC 相关肾 AML 的疗效和安全性都差强人意，但其疗效是否持久、需要多长的服药疗程以及如何控制毒副反应等问题，都尚属未知。另外，依维莫司对于散发型肾 AML 是否有同样的疗效，也需要相应的临床试验来说明。
总结
肾 AML 是一种较为少见的良性肿瘤，可以散发，也可以合并 TSC 或者 LAM。由于 CT、MRI 等影响学检查的普及，目前多系偶然中发现，出现血尿等临床表现已不多见。CT 或 MRI 上见到肿块内脂肪成分是诊断肾 AML 的重要标志，但某些脂肪含量较少的肾 AML，从 CT 和普通 MRI 常不易察觉，故需要行 MRI 化学位移同、反相位成像予以明确。
对于无症状而且肿瘤体积＜4 cm 的肾 AML，积极随访是首要选择，而只有那些出现血尿等临床症状、瘤体较大、容易破裂出血的肾 AML，才考虑干预治疗。手术切除、动脉栓塞是目前应用最多的治疗手段，但都应该根据每名患者的具体情况作出相应决策。
如果肾 AML 患者合并 TSC、LAM 而残肾功能欠佳者，口服 mTOR 抑制剂对延缓疾病进展有一定的作用，而且患者对毒副反应耐受尚可。当然，关于肾 AML 的治疗还有许多未知之数，就目前而言，应先确定是否合并 TSC 或 LAM，再根据患者情况制定符合切身实际的治疗方案。