诺奖启示 低氧诱导因子de转化医学应用前景

原创：武汉协和医院 血管外科 Lauretta、Lyu（吕平）  

TIPS: 2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予来自英米两国de三位科学家威廉·乔治·凯林（William G. Kaelin）, 彼得·拉特克利夫爵士（Peter J. Ratcliffe）和格雷格·塞门扎（Gregg. L. Semenza）。表彰三位科学家革命性地发现让人们理解了细胞在分子水平上感受氧气de基本原理，主要是通过对低氧诱导因子（HIF1）水平调节机制进行de深入研究。这一重大发现揭示了生命中最重要的适应性机制之一，为人类理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础，也有望为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平道路。本期内容略谈一下低氧诱导因子de转化医学应用前景。 

低氧诱导因子（HIFs）的转化医学应用前景 氧稳态对于理解多细胞动物的进化、发育、生理和病理而言代表着一种组织原则。低氧诱导因子（HIFs）是转录因子，在所有种类的多细胞动物中充当氧自稳的主要调控者。目前，在以下几个方面正取得快速的进展：1）阐明在许多生理系统中HIFs的自稳角色；2）决定在慢性疾病中HIFs失调的后果；以及3）研究HIFs潜在的靶点以达到治疗的目的。 在哪些疾病HIF-1介导保护性反应： @冠状动脉疾病 @外周动脉疾病 @伤口愈合 @器官移植排斥 @结肠炎 @幽门螺杆菌导致的胃炎 @缺血预处理 @缺血性中风 @胶原诱导性关节炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎 @贫血 HIF-1介导保护性反应de转化医学应用前景： 在许多制药和生物科技公司已启动药物研发项目，以研发脯氨酰羟化酶抑制剂(PHIs) ，如甲基乙二酰基甘氨酸，用以诱导HIF活性来治疗那些HIF介导保护性生理反应的疾病。局部和短期的HIF活性诱导，如通过使用PHIs、基因治疗或其他方法可能对上面列出的疾病的治疗有用。在缺血性心血管疾病，需要用局部治疗以提供募集骨髓源血管生成细胞（BMDACs）归巢信号。而长期使用PHIs必须非常谨慎，因为基因突变的个体组成型激活HIF旁路可增加心血管疾病及死亡率。另一方面，HIF活性显著受抑以及与老化有关的血管对缺血的反应，表明全身性替代治疗对于那些可证实对低氧HIF反应受损的人，可以计划作为一种防治措施。在秀丽隐杆线虫，VHL基因功能缺失可以一种HIF-1依赖的方式延长寿命，进一步证实在HIF-1与老化之间存在的相互拮抗的关系。 糖尿病是一种更加复杂的情况。大血管对缺血反应受损（冠心病和外周动脉疾病）以及小血管对皮肤伤害反应受损都常见，至少部分是由于HIF激活丧失。然而，糖尿病也与过度的小血管增殖有关（即眼部新生血管），并且HIF-1看上去在该并发症的发病机理中起着关键作用。另外，时至今日，关于细菌感染时HIF-1激活对于宿主是起到保护抑或恶化作用尚不完全清楚。 在哪些疾病HIF活性起到推波助澜de作用： @遗传性红细胞增多症 @癌症 @创伤性休克 @肺动脉高压 @阻塞性睡眠呼吸暂停 @胰腺癌细胞化疗抵抗 @神经母细胞瘤增殖与侵袭 @肺动脉高压 @创伤性脑损伤继发性脑损害 @肺纤维化 HIF活性对疾病推波助燃de转化医学前景： 具有抗癌效应的小分子HIF活性抑制剂已在小鼠模型上得到证实。HIF抑制削弱了对低氧的血管性与代谢性适应，这可降低氧分子的传递并增加氧分子的利用。这些药物可能对于部分癌症患者治疗有效（作为多种药物联合治疗的组成部分），这部分癌症患者高HIF活性促进疾病进展。与所有新型癌症治疗方法一样，该策略成功转化将需要发展出能甄别合适患者群的方法。联合药物治疗的效果也需考虑。血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂封阻血管化而诱导肿瘤低氧，有报道表明在小鼠模型会增加转移，这可能由HIF-1介导。如果是这样，与这些药物联用HIF-1抑制剂可防止意外的治疗抵消效应。 HIF抑制剂对于治疗其他因HIF活性失调导致的疾病也会有用，原理询证已经在小鼠眼部新生血管模型建立，这是发达国家中失明的一个主要病因，全身性或眼内注射iHIF-1抑制剂地高辛阻断了过度血管形成。全身性使用HIF抑制剂治疗癌症，在伴有缺血性心血管疾病的患者是禁忌症，因为HIF活性有保护作用。