乳腺癌预后多因素研究的系统观

摘要：分析系统论在乳腺癌预后多因素研究中的指导和预见作用，阐明在临床科学研究中自觉、主动地运用系统论的科学方法，可以拓展研究思路，为乳腺癌的治疗提供新的方法；同时也提示还原法仅是系统论研究的基础方法之一，而非唯一方法。在基于系统论的研究中，应当将还原法、整体法有机结合。上海市黄浦区中心医院乳腺外科谢轶群

关键词：乳腺癌，多因素研究，预后，还原论，系统论

The system theory perspective of multivariate analysis of breast cancer prognosis

Xie yi-qun,Yi Hai-ying,BAO Jia-lin, Wu yin，Department Of Breast disease,Shanghai Huangpu Center Hospital, Shanghai 20002, China

Abstract : To analyze the directory and prophetic effect of system theory in the study of multivariate analysis of breast cancer prognosis.The consciousness and initiative application of system theory in medical study could extend the research thoughts and provide new ways to therapy of breast cancer．Reduction method is just one of basic methods of system theory study ,not the only way.Reduction method and wholeness method should be combined organically inthe study based on system theory.

Key words: breast cancer,multivariate analysis, prognosis, reductionism,system theory

乳腺癌是西方国家女性最常见的恶性肿瘤[1]，在我国乳腺癌已经位居女性恶性肿瘤首位，且发病率逐年上升。影响乳腺癌的预后因素很多，目前的研究虽然在某些方面达成了共识，但似乎又存在争议、矛盾。这就需要通过系统论来找到出路。大致来讲，哲学包括本体论和方法论。其中方法论的研究因其对科学研究的指导和预见作用而备受关注。而方法论经历了从还原论到系统论的发展。本文试图通过分析系统论在乳腺癌预后多因素研究中的指导作用和预见作用，阐明在临床科研中自觉、主动地运用系统论的科学方法，可以拓展研究思路，进而引领乳腺癌治疗进入新的飞跃。

1 以还原论为基础的近现代乳腺癌预后多因素的研究

还原论是指把物质的高级运动形式归结为低级运动形式，用低级运动形式的规律去代替高级运动形式的规律的形而上学观点。还原方法指简化、缩减、降低、归并，这种把较高（复杂）层次分解为较低（较简单）层次的研究方法。还原论与还原方法既有联系又存在着质的差别，还原作为一种方法对科学研究来说是必要且有效的，但就对事物的认识而言并不充分；还原论则是对还原方法的认识功能不加限制地扩大所形成的一种哲学思想[2]。迄今为止，以还原论为哲学指导的医学研究已经取得了辉煌的成就，并诞生了相应的学科，诸如分子生物学等[3]。

在乳腺癌预后多因素研究方面，亦是如此。学者们通过将影响乳腺癌预后的多个因素分解，诸如年龄、病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移、雌激素受体（estrogen receptor， ER）及孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态等，分别进行了它们各自对乳腺癌预后影响的单因素研究，然后在还原论的指导下将各结果简单相加，进而指导治疗及预后，显著提高患者生存率。如关印等[4]通过对128例10个以上淋巴结转移乳腺癌患者的单因素分析显示，淋巴结转移个数大于20个，转移淋巴结比例大于0.8，有脉管瘤栓者无病生存和总生存较差；受体阴性者总生存较差；放疗可改善无病生存。

在乳腺癌预后多因素研究中，还原论发挥了重要的作用，但本身也存在不可避免的局限。如单因素分析发现化疗在浸润性乳腺癌患者中均具有极高的价值，但多因素研究发现年龄因素应与化疗同时考量，不同年龄组患者化疗效果存在明显差异。

2 以系统论为方法的乳腺癌预后多因素研究现状

所谓系统论指把研究对象如实的作为一个系统（包括若干相互作用的要素并有确定性能的整体），按照系统特性和系统规律来处理和认识问题的思路和方法。系统特性和系统规律包括整体性原理、联系性原理、有序性原理、动态性原理及整体最佳原理。系统生物学正是以此方法论为基础而应运而生的。

同样在乳腺癌预后多因素的研究中，人们发现多因素共同作用的结果并不简单等于各因素作用之和。如在单因素研究中，激素受体状态对乳腺癌预后的影响较为明确，ER（-）者预后较差，而不同化疗方案（阿霉素、环磷酰胺、多西他赛，ACT及环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶，CAF）对预后的影响存在争议，进而引发了对二者的多因素研究。Berry等[5]回顾分析了6644例有淋巴结转移的乳腺癌患者。ER（-）和ER（+）患者接受术后辅助化疗获益更多,且ACT方案较CAF方案复发率及死亡率低50％。可见激素受体状态与化疗方案存在交互作用，激素受体状态对化疗方案对乳腺癌预后的影响有作用，这两个因素对预后的影响不是简单的累加。诸如此类的多因素研究，还有人类表皮生长因子受体2(Human Epidermal growth factor Receptor-type 2，HER2)的状态与化疗方案对乳腺癌预后的影响。Pritchard KI等[6]在Mammary 5随机对照研究中，观察了710例淋巴结转移的绝经前乳腺癌病例中肿瘤组织中有HER2基因扩增的患者，若根据无复发生存率来评价，环磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶（CEF）方案要优于环磷酰胺、氨甲碟呤和氟脲嘧啶（CMF）方案，总体生存率评价的结果也是如此。肿瘤组织中无HER2扩增者，CEF并不能提高其无复发生存率，也不能提高其总体生存率。治疗与HER2扩增的相互作用经校正后的OR值分别是：无复发存活率为1.96、总体生存率为2.02。可见，乳腺癌细胞中HER2的扩增状态与含蒽环类抗癌药物的化疗方案存在交互作用，HER2的扩增状态对化疗方案对乳腺癌预后的影响有作用，这两个因素对预后的影响也不是简单的累加。

可见，在乳腺癌预后多因素的研究中自觉、主动地运用系统论的科学方法，可以拓展研究的新思路，解决一些长期疑惑的问题。

3 乳腺癌多因素研究中系统论的发展

目前以系统论为方法的乳腺癌预后多因素的研究主要是以还原方法为基础，进一步研究其交互作用，仍是先分割再组合，仅意识到组合不是简单的加法，意识到“整体大于部分之和”。但是我们必须明白，从系统的发生学来看，存在两个系统：组合系统和分化系统。对于组合系统，我们当然可以以还原方法来进行系统的研究。但是对于分化系统，不能被分割或者分割后完全改变了系统自身固有的特性，不能再称之为“系统”。如果还是用基于还原方法的系统论方法是行不通的，并可能产生错误的结论。可见还原方法仅是系统论研究的基础方法之一，而非唯一方法，基于系统论的研究方法应当将还原法、整体法有机的进行结合。

对于一些分化系统，其整体不能分割，若强行进行分割研究，由于分割后的部分可能完全不同于原整体而出现错误的研究结果，这时只有将这个系统作为一个整体来研究。如在乳腺癌预后多因素的研究中，乳腺癌激素受体状态及内分泌治疗两者不可分割，存在统计学中共线性，应作为一个整体来研究。

同样，对于其他一些组合系统，其各组合部分又可分为组合亚系统和分化亚系统，整体只能进行部分分割，则必须以还原法和整体法相结合的方法来研究。如在乳腺癌预后多因素的研究中，预后的结果和发生预后结果的时间不可分割，而其又受多因素影响，这些因素有些可以分割，可以以还原法进行研究；有些则必须做为整体研究的。而影响因素之间可能不存在相互作用，可能存在协同作用或拮抗作用。英国统计学家Cox提出的比例风险模型正是基于这样的系统方法论的考虑。但目前国内Cox比例风险模型应用并不广泛，且由于不能认识到因素间的交互作用，往往不能加入因素乘积相来探讨其交互作用，只是将各因素简单的做线性相加，这正是阻碍多因素研究的原因之一。因而，乳腺癌预后多因素研究中，运用结合整体法和还原法的系统论方法是必要且有效的。

综上所述，在乳腺癌预后多因素研究中，还原论确实发挥了巨大作用，但伴随生物科学和复杂性科学的兴起,还原论的局限性逐渐显露，成为阻碍科学进步的绊脚石,为此超越还原论成了科学发展的一个共同目标[7]，由此也诞生了系统论。在临床医学科学研究中自觉、主动地运用辩证思维方法和系统论的科学方法，可以拓展思路，为疾病的诊治提供最佳方案，对促进和指导临床治疗有极其重要的意义，就系统论的具体研究方法而言，还原法仅是系统论研究的基础方法之一，并非唯一方法，基于系统论的研究方法应当将还原法、整体法有机的结合。