转移性食管癌患者吞咽困难的临床处置指南

原文：A practical guide to the management of dysphagia in patients with metastatic esophageal cancer

Meena Sadaps,Amit Bhatt,Cory Chevalier,Davendra Sohal,Gregory Videtic,Michael J.McNamara

翻译：秦建军王镇

中国医学科学院肿瘤医院胸外科食管病区

摘要：在食管癌患者中，吞咽困难可能是一种令人痛苦的症状，导致体重减轻和营养不良。管腔梗阻是一种常见的并发症，最佳处理方法仍无定论。鉴于食管癌切除术和食管旁路手术的高发病率和死亡率，姑息手术早已不被认可。取而代之的是各种其它的缓解方法，所有这些方法都相对有效，但在受益时间、耐久性和毒性方面有所不同。现有的文献相对有限，关于如何治疗吞咽困难，以及何时适当使用这些疗法的决定留待个人判断。利用第三方医疗中心的经验和对当前文献的回顾，我们通常推荐全身化疗或姑息性外照射放疗（EBRT）作为初始措施。化疗的益处包括症状改善的可能性高、避免全身治疗延迟、局部毒性最小。放射治疗同样是一种有效的初始方法，可能最适合于低负荷（寡转移）疾病的患者。对于在病程后期发展为进行性吞咽困难的患者，放疗或自扩张金属支架（SEMS）放置是主要的治疗选择。我们建议不要“双重姑息疗法”，即患者同时接受两种姑息疗法。总的来说，关于恶性吞咽困难治疗的决策应该个体化，要考虑梗阻的严重性、全身治疗的必要性、之前接受过的治疗、最后患者的预期寿命和个人愿望。

前言

吞咽困难是食管癌患者常见的一种令人痛苦的症状，是管腔阻塞和肿瘤侵入固有肌的结果。大多数患者随后患有体重减轻和营养不良。完全的或接近完全的阻塞，是该群体患者住院的常见原因。

虽然管腔阻塞是食管癌常见的并发症，但最佳的治疗方法仍然没有定义。食管切除和食管旁路手术并发症发生率高、死亡率高，姑息手术长期以来一直不受欢迎，取而代之的是其它各种姑息疗法。这些方法是可行的，它们都相对有效，但在受益时间、耐久性和毒性方面有所不同。表1）。现有的文献相对有限，关于如何治疗吞咽困难，以及何时适当使用这些各种疗法的决定，留给个人判断。

为了减少不必要的程序和并发症，最好采用多学科的方法。在这篇综述中，将讨论恶性吞咽困难的各种治疗方案，包括自膨式金属支架（SEMS）、放疗、化疗和内镜干预。此外，将探讨常用疗法的缺陷，并叙述作者的建议。

SEMS

使用腔内支架获得吞咽困难的机械缓解已有很多报道。自膨式塑料支架（SEPS）已经使用了多年，但是它们的使用在很大程度上被SEMS所取代，部分是由于更大的功效和较小的毒性。SEMS放置相对容易，并且可以在门诊环境中进行。最重要的是，吞咽困难缓解往往是即时的。

然而，支架置入术并不是没有并发症。食管支架置入术与疼痛、出血、迁移、咽部异物感和胃食管反流增多（GERD）有关。置入支架的患者最多有60%会感到疼痛。值得注意的是，除了支架置入之外应用XRT还增加了长期疼痛的风险。虽然短暂的疼痛很容易通过短期镇痛来处理，但是持续的疼痛很难管理，从而极大地影响患者的生活质量（QOL）。

据报道，支架移位发生率高达40%。虽然支架迁移事件在临床上可能是无症状的并且仅在常规检查时发现。但有症状的移位是常见的，可能是严重的。患者经常报告吞咽困难或胸痛。在近端脱位的病例中，患者也可能出现咽部异物感。移位支架的管理一直是一个有争议的话题，一些作者建议采用保守的方法，而其他的一些则采用内窥镜取出。虽然迁移到胃不应被视为紧急情况，但重要的是要注意，移位到小肠可能导致梗阻和穿孔。因此，移位支架应该尽可能地重新定位或移除。已经超过内窥镜触及范围的支架应该用连续放射线片进行监测。两项研究指出，使用大直径支架（25-28mm）可使迁移率降低到8-15%，但是这些支架也与较高的并发症（即出血、穿孔和瘘）发生有关。外固定或许可以降低支架移位风险。支架阻塞是另一并发症，可由食物嵌塞或肿瘤生长过度引起。关于食物嵌塞，通常建议患者从液体开始，在放置支架后逐渐过渡到软性饮食，因为支架可能需要1-2天才能完全扩张。某些食物应该避免食用，包括面包、烤肉、果肉和生蔬菜。鼓励患者在餐间频繁地啜饮温水或碳酸饮料，以帮助保持支架的清洁。

为了最大限度地减少肿瘤的生长，支架现在完全或部分被合成材料覆盖，如聚氨酯或硅酮。在区分两种类型的覆膜SEMS时，部分覆膜支架通常具有未覆盖的末端，这允许一些组织向内生长以最小化移位可能。因此，完全覆膜的支架更容易移位，但是在支架耐受性差的情况下可以更容易地被移除。当在靠近气管的大肿瘤上或在胃食管结合部（GEJ）时需要额外注意。前者，支架扩张可能导致气道受压；在后者中，支架可以紧靠胃壁，偶尔也会变成阻塞原因。此外，已经注意到跨GEJ放置的支架具有较高的迁移和GERD风险。已经研究过带有防回流阀的支架，并且这些支架是易用的，然而，尚不清楚这些设备是否真正对患者有益。先前的研究有很多局限性，统计效力低和缺乏客观尺度测量反流症状。目前，反流最好通过抑酸和机械/生活方式的改变来管理(直立位进膳食、头部抬高30度睡眠）。

SEMS最具价值的一个领域是治疗食管穿孔或气管食管瘘。虽然这些患者的预后通常仍然很差，但是SEMS可以避免迅速恶化和死亡。在某些情况下，患者将获得充分恢复以允许随后的癌症治疗。

体外放射治疗（EBRT）

EBRT常用于转移性疾病患者恶性吞咽困难的治疗。EBRT广泛应用于大多数患者改善症状。此外，对RT的反应相对持久，几乎没有延迟毒性。Murray等报告148例食管癌姑息性EBRT治疗结果。在这项回顾性分析中，大多数患者接受累积20 Gy的剂量（超过5 fractions）。总体而言，75%以上的患者症状得到改善。26例和3例分别行食管支架置入术和重复放疗。疗效也相对持久（到放置支架或再治疗的中位时间为4.9个月），一般耐受性良好。

认识到对EBRT的反应特点是很重要的：起效可能延迟，充分症状受益可能需要几个星期了。在一些患者中，吞咽困难可能暂时恶化，还可能有继发于放射性食管炎的暂时性吞咽困难。对于有严重吞咽困难的患者，在短时间内可能需要另一种途径来提供营养和水分。

同步放化疗

一些临床医生提倡使用根治性治疗剂量(≥50.4 Gy)放疗同步化疗（CRT）。这种方法的基本原理是改善局部控制与更持久的缓解吞咽困难，优于比预计的剂量更少的单独EBRT。然而，这种治疗方法是否适当，目前尚不清楚。例如，Penniment等报告了一项比较晚期食管癌患者姑息性RT与同期CRT的随机III期试验结果。在这项研究中，220名患者接受姑息治疗。RT[35 Gy in 15 fractions(n=115)or 30 Gy in 10 fractions(n=105)]或CRT(与顺铂和5-FU)(n=111)。两组吞咽困难缓解率无显著差异（68%RT，74%CRT，P=0.343）。此外，CRT毒性更大，更积极的治疗并不能改善中位生存期和生存质量。

虽然根治性放化疗（dCRT）是局部晚期/非转移性疾病的标准治疗，其中长期存活是主要的治疗目标，但在转移情况下使用这种治疗方案在作者看来，不该鼓励。鉴于对于缓解吞咽困难和转移性疾病患者预后相对较差的其它治疗选择，仅姑息性EBRT通常足以在不影响QOL的情况下实现症状改善。

食管近距离放射治疗（BT）

食管BT是另一种相对有效的选择，这在文献中已经得到了很好的描述。食管BT能使大剂量RT通过内镜输送到食管壁同时避免损伤周围结构。治疗的剂量和时间表可能根据实践模式而变化，患者接受的射线通常在7～28 Gy（in fractions of 5–7 Gy）（美国近距离放射疗法指南）。与EBRT相似，对这种治疗的益处可能会延迟出现。

然而，目前还不清楚如何最好地结合这种治疗方式。BT已经与几种其他可用疗法进行了比较并联合应用。例如，Homs等报告了一项小型试验的结果，其中202例食管癌、恶性吞咽困难患者被随机分成支架置入或剂量为12 Gy的BT。支架置入组吞咽困难的缓解更迅速。然而，长期吞咽困难症状缓解只在接受BT的患者中更为常见。BT还与略少的并发症和更好的QOL相关。Bergquist等和Hanna等也报道了类似的研究：BT(3 fractions of 21 Gy)与SEMS进行比较。支架置入更快缓解症状，但总体结果是相似的，BT组QOL仍保持较高水平。其他作者建议，在经过选择的患者，EBRT和支架置入联合使用可能比单独采用其中一种方式更有利，可能利用SEMS立即缓解吞咽困难，BT控制晚期肿瘤生长。

值得注意的是，EBRT比BT更有效。Welsch等报告了对比BT、EBRT和EBRT+BT的回顾性分析结果。本研究中，EBRT和EBRT+BT 6个月无吞咽困难生存率约为90%，而单纯BT治疗的患者仅为37%。此外，治疗的患者EBRT+/?BT只有7～8%经历了吞咽困难的恶化，而单独BT组的35%出现吞咽症状恶化。

提供BT的能力仅限于相对较少的中心。此外，食管BT的并发症也很明显，包括溃疡性食管炎、狭窄、穿孔和瘘。这些并发症的发生率不同，取决于临床环境（肿瘤位置、后续治疗等）。作者认为，应保留BT的方法，特别是对于那些少数化疗和EBRT后仍吞咽困难者。决定采用BT而不是放置食管SEMS，将取决于当地的专业知识、预期寿命、吞咽困难的严重程度、症状改善的急切程度、解剖因素和患者的喜好。BT更有可能适合于有理由延迟受益的患者，有轻到中度症状、预期寿命超过三个月者。

化疗

一个常见的误解是，在转移性疾病患者开始化疗之前，吞咽困难必须用局部治疗解决。化疗相关反应恶心和厌食会加重患者的病情和营养不足，因此是有害的。虽然并不容易理解，但化疗往往在治疗开始的最初几周，就能改善症状与缓解吞咽困难。

例如，我们先前报道了局部晚期食管腺癌患者诱导化疗、外科切除和术后辅助放化疗的一项单中心II期临床试验结果。在这个试验中，原发性肿瘤累及超过肌层（cT3疾病）或区域性淋巴结转移（N阳性疾病）的患者用3个周期的表阿霉素、奥沙利铂和氟尿嘧啶（EOF）化疗+手术切除。总的来说，~80%患者到手术时吞咽困难得到缓解。值得注意的是，在第一个周期治疗期间经常就有临床症状改善。根据我们自己的经验，转移性疾病患者也有同样的现象。化疗常常提供快速缓解，这种吞咽改善反映了全身性疾病控制，似乎能持续几个月。

Cool-Lartigue等报道了类似的结果。他们分析了接受新辅助化疗的患者：130例患者在2007至2012年间接受了术前化疗，78例患者有重度吞咽困难，其中77例（96%）经化疗好转。这种改善通常在第二周期化疗之前就可以看到。只有一个患者需要食管支架，没有患者需要肠内营养管。生活质量得到改善，对营养参数无不良影响。

与本文中提到的其他治疗方式相比，化疗的一个明显且独特的特征是少有食管毒性。虽然化疗的副作用已被很好地描述，但是没有明显的短期或长期的局部毒性风险。此外，当最初采用化疗时，不会延迟全身性控制。在我们的经验中，化疗是有效的，甚至在完全性管腔阻塞的患者。

然而，必须注意的是，很少有研究比较化疗与其他方法缓解转移性疾病患者的吞咽困难，这类患者通常倾向于被推荐SEMS或EBRT治疗。例如，在一个这样的研究中，Touchefeu等回顾分析比较化疗和SEMS治疗不可手术食管或食管胃交界部癌重度吞咽困难的疗效。42例患者接受化疗，29例接受SEMS。4周后，SEMS组吞咽困难评分较化疗组改善更多（93%VS 67%，P＝0.01）。在接受化疗的患者中，18例患者（42.9%）需要置入SEMS。同样地，33.3%先放置了SEMS的患者需要用到第二个支架。

在另一项研究中，Cwikiel等比较放疗、化疗和食管支架治疗的结果。回顾性评价化疗和放疗的缓解效果，而前瞻性评价支架治疗的效果。140例放疗患者中78例（56%），63例化疗患者中31例（49%）和SEMS治疗66例中53例（81%）在治疗结束时无吞咽困难。

尽管与SEMS或EBRT相比，化疗在缓解吞咽困难方面可能不那么有效，作者仍然认为对大多数转移性疾病患者来说，初始化疗是合理的治疗选择。这个建议主要基于缺乏局部毒性、吞咽困难相对迅速缓解、以及避免治疗转移性疾病的延误。

内镜食管扩张术

食管扩张术是一种用于立即缓解恶性和良性狭窄患者吞咽困难的技术。与其他内窥镜技术相似，通常需要几个重复过程。获益并不一致，对恶性疾病更是效果有限。食管穿孔是手术最常见的并发症，其发生率估计为0.1～1%。使患者处于并发症高风险的因素包括存在大的裂孔疝、曲折的食道或复杂的狭窄，即使指南建议使用透视下监控进行。由于有限的疗效和对潜在穿孔的警惕，为了减少相关风险，很少进行扩张。

内镜下组织消融

吞咽困难的缓解可通过多种方式获得。腔内消融治疗，包括氩等离子体凝固术（APC），掺钕钇铝石榴石（Nd:YAG）激光治疗与光动力疗法（PDT）。这些方法可能通过组织破坏和随后的肿瘤消蚀而使食管再通。相关文献报道相对有限，难以准确描述这些技术的有效性、区分哪些技术是优越的、并决定如何最好地使用。虽然这些疗法在许多患者中改善了吞咽症状，但其实这些技术很少被应用（因其作用短暂且需要反复内镜下操作）。APC是一种非接触式热烧蚀技术。电流通过氩气，氩气分散在病灶导致组织损伤，组织穿透力相对有限（2～4 mm）。Rupinski等报道93例恶性吞咽困难的小型随机试验（无先期其它治疗），采用APC治疗、APC+BT或APC+PDT。本研究有27例患者只接受了APC，每2至4天进行一次，直到吞咽困难改善，患者平均接受治疗5.1次。中位无吞咽困难时间仅35天。值得注意的是，吞咽困难缓解时间在联合治疗组（APC+BT或APC+PDT）中更持久。APC患者的毒性反应报道很少。我们不能明确APC+BT、APC+PDT的结果是否比单独使用BT或PDT更好。

激光疗法在医学上有多种应用，以Nd:YAG激光治疗最为常用。Gever等人报道一项单中心10年回顾性研究：恶性吞咽困难患者用塑料支架、SEMS和激光治疗的结果。70例患者接受激光治疗，其中大部分患者接受过包括化疗或放疗（10%）或扩张（54%）。在本研究中，激光治疗每隔2至4天一次，直至再通。并可能每3到4个月进行重复。在83%患者中，平均2.5次（range 1～7），患者继续平均维持治疗4.3次。症状好转持续了大约14周，共出现并发症3例（穿孔2例，1例大出血）。食管支架治疗中获得了类似的效果，但并发症发生率明显高于激光组。作者认为激光治疗是像支架一样是有效的，但并发症相对更少。然而，应该注意的是，支架组患者先前已接受过其它治疗，包括激光治疗。

PDT是通过提前应用光敏剂然后在内镜下实现的。光敏剂在肿瘤组织中容易积聚，并产生活性氧一旦激活，造成组织损伤和坏死。Lightdale等报告“采用PDT或Nd:YAG激光治疗236例恶性吞咽困难的随机临床研究”。在这份报告中，两种疗法同样有效：1个月时PDT提供了更高的客观反应率（32%vs.20%，P＜0.05）,完全缓解（9 vs 2例）。轻微毒性包括皮肤反应等在PDT治疗中更为常见，Nd:YAG患者常出现严重毒性反应。例如，Nd:YAG组观察到更多食管穿孔（7%vs 1%，p<0.05）。作者结论PDT是更好的消融治疗方法。

必须强调的是，疗效和毒性将取决于很多因素，特别是之前接受的治疗。这使得我们很难精确推断效果。我们可以参考的文献主要包括旧的回顾性研究和小随机试验。考虑到数据的局限性，各种设备、技术和应用方案的进步，以及对操作者的依赖，很难充分定义这些疗法的价值或并确定如何最好和何时使用它们。

在我们看来，内镜消融疗法作用相对有限、具有一定的历史局限性。恶性吞咽困难患者使用这些技术时，应该选择那些放化疗失败、拒绝或不适合化疗和或EBRT的患者。选择消融而不选择BT或SEMS时，需要基于已有的专业知识和个体化临床因素。

补充营养

显著的吞咽困难和随后的体重减轻、营养不良是食管癌常见症状。然而，很少需要长期人工补充营养。虽然营养支持被证明可以增加脂肪质量，但它对患者生存、营养参数、生活质量、幸福感影响有限。此外，人工营养可加重恶心、腹泻而降低生活质量。人工营养可能增加医疗耗材负担、管子移位或堵塞、输注部位不适和感染风险。虽然已给出各种处理管腔堵塞的方法，我们通常仍不鼓励给转移性疾病患者长期管饲。包括美国肠外营养协会在内的几个团体提出相同的建议，教育患者和家庭成员在终末期疾病自然病程中，癌症相关厌食症引起的减小食物摄取对于减轻不适是必需的。

然而，偶尔临时肠内支持是合理的。对于患有严重吞咽困难不能维持水或最低热量要求，但其它方面是适合的并预期从计划治疗中改善吞咽困难症状的患者，暂时营养支持是有用的。在我们自己的实践中，患者偶尔在开始放疗或化疗之前，出现或发展成完全阻塞。为了这些患者，我们通常放置鼻饲管提供临时营养支持。一旦患者表现出对治疗的临床反应，即取出管子。通常，这种治疗缓解反应可以在几周内达到。

由于美观的原因，患者可能不愿使用鼻饲管；这种管子也容易移位；并且由于它们的直径细，可能易被堵塞。正是因为这些原因，许多医生认为肠外营养（TPN）或SEMS更可取。然而，在我们看来，鼻饲管支持营养优于TPN，因为它符合生理、更便宜，而且容易在短时间内使用。我们对于初治的患者更喜欢选择鼻饲管而不是SEMS，因为这种情况下营养支持经常是临时的，管子易于拔除且副作用小。在我们的实践中，疾病后期我们保留使用SEMS的方法，因为这时候预计其它方法很难奏效。

当放置鼻饲管时，出现了一个问题：放在幽门后还是幽门前。文献没有提供明确的结论。幽门前放置更容易做到，更具生理性，管理患者更方便。然而，食管胃交界部癌，或那些延伸进胃的肿瘤，胃动力可能受损。对于这些患者来说，幽门前管饲并不合适。而且，晚期食管癌的食管动力受损，或先前做过EBRT的患者，误吸风险可能更高。因此，在我们中心，幽门后放置鼻肠管是首选。内镜下放置这些管子，需要操作者的专业经验。

归根结底，医疗机构经验和日常实践模式将决定治疗方法。我们建议暂时性营养支持仅适用于预后相对较好的患者，不被推荐用于终末期患者。总的来说，对有指征的患者我们更喜欢幽门后鼻饲管，不推荐胃造瘘术、空肠造瘘或TPN。

建议

对于大多数转移性疾病和恶性吞咽困难患者，我们通常推荐化疗或姑息性EBRT作为初始措施。化疗的益处包括较高的症状改善可能性，避免延迟系统治疗和局部区域毒性最小。放射治疗同样是一种有效的初始方法，可能最适合低负荷（寡转移）患者。

对于疾病过程中后来发展成吞咽困难的患者，放疗或SEMS是主要的治疗选择。在我们中心，接受化疗的患者后来出现吞咽困难，推荐采用EBRT。我们通常保留SEMS用于那些化疗和EBRT后中重度吞咽困难的患者，或不适合化疗和EBRT且预期寿命很短者。我们很少使用内镜消融来治疗吞咽困难。二线化疗不太可能改善症状。

需要注意，我们建议不要为转移性患者使用同步放化疗。考虑到毒性和预后差，这种方法在纯粹的姑息治疗中是不能成立的。在其它几项有效且毒性较小的方法可用时，也不考虑同步放化疗。

我们也建议不要同时“双姑息疗法”，包括：SEMS后EBRT/BT，EBRT后BT。“双姑息疗法”的合理性：提供更持久的症状改善。我们会争辩说：然而，大多数使用单一技术（例如EBRT）治疗的患者可能永远不需要其它额外的局部治疗。此外，在少数患者即使最终需要这样的治疗，到症状复发的时候再使用额外的局部治疗也不会显得延误治疗。

总之，关于恶性吞咽困难症状的处理应个体化综合考虑：症状严重程度；全身治疗的必要性；先前接受过的治疗措施；患者的预期寿命和个人愿望。仔细考虑这些因素，以及基于对各种可用治疗方式的充分理解，我们就可以可靠、容易、安全地改善大多数患者的吞咽困难和生活质量。

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