临床视点：关于抗精神病药的三个思考

要点提示：南昌大学第一附属医院心身医学科胡茂荣

☆ 抗精神病药仅仅是D2受体阻断吗？

☆ 抗精神病药联合抗胆碱能药，是福是祸？

☆ D2受体“部分激动剂”究竟指的是什么？

重视其他递质系统的作用

精神病是一种特殊的精神状态，以个体与现实脱节为特征。其病因可追溯到多种起源：躯体疾病，如甲状腺毒症；神经性，如惊厥障碍；“纯”精神性，如精神分裂症。与现实脱节可反映在患者对世界的感知（幻觉），以及对这些感知的反应（异常信念，如妄想及偏执）上。

抗精神病药用于缓解大部分精神病性障碍。最初认为，此类药物通过阻断基底节纹状体的多巴胺D2受体发挥药理效应；而当前的研究显示，精神分裂症的神经化学机制更为复杂，涉及其他多种递质系统，如谷氨酸、5-HT及其他神经肽（如神经降压素、胆囊收缩素及促肾上腺皮质激素释放激素等）。

尽管当前有关精神分裂症及精神病的知识愈发复杂，鉴于多巴胺仍是抗精神病药所针对的主要系统，该系统仍然扮演着关键角色。纵然我们将抗精神病药分为“经典”和“非典型”两大类，每种药物均可能调节多巴胺之外的其他神经递质系统，进而具有不同的药理学特征。

例如，氟哌啶醇和氯丙嗪同属经典抗精神病药，但根据我们的临床经验，后者可导致更为显著的镇静、体重增加、便秘及视物模糊，这与氯丙嗪的组胺及胆碱能作用相关，而氟哌啶醇则有所不同。事实上，很多当前使用的经典及非典型抗精神病药的组胺及胆碱能作用并未得到充分的重视。然而，它们可能与实际临床关系密切。

抗精神病药 + 抗胆碱能药 = ？

理论上讲，抗精神病药通过阻断D2受体缓解某些类型的精神病，尤其是伏隔核的D2受体。对于氯丙嗪及喹硫平等抗精神病药而言，除阻断DA受体之外，它们还具有胆碱能（毒蕈碱）阻断效应，这一效应可导致我们的很多病人出现种种治疗期望之外的副作用，如便秘及视觉模糊。

胆碱能阻断的另一个并未被我们深入了解的副作用为认知功能的恶化，包括维持及集中注意、工作记忆及唤起。精神分裂症患者可能存在包括意志缺乏在内的阴性症状，执行功能同样受损。正如其名，抗胆碱药物阻断胆碱在毒蕈碱型胆碱能受体的传递。这些药物被用于减少抗精神病药所导致的锥体外系反应（EPS）；然而，此类药物的认知副作用常常被忽视。

当使用苯扎托品等抗胆碱能药物对抗EPS时，我们的目的在于阻断黑质纹状体处过度的乙酰胆碱传递，后者可最终导致运动副作用；而胆碱能传递过强与抗精神病药所致D2受体阻断相关，因为DA可调节胆碱神经元对乙酰胆碱的释放。因此，苯扎托品可减少抗精神病药所导致的EPS。然而，当我们使用苯扎托品时，该药并不能选择性地作用于纹状体，而是广泛阻断脑内存在毒蕈碱型受体处的胆碱能传递。

上述内容对我们的启示是，我们或许可以使用抗胆碱能药控制EPS症状，这些药物可能对患者的认知功能有害，尤其是那些已然存在阴性症状的精神分裂症患者。换言之，因为这些患者已经由于精神分裂症病程而导致认知能力显著受损，我们可能会通过无选择性地使用抗胆碱能药物使其雪上加霜。

如果我们需要处方抗精神病药，有一种思路是，我们可以给予患者那些已经具有内在抗胆碱能活性的药物，如奥氮平或氯丙嗪。与其最后需要抗胆碱能药物缓解EPS，损害患者的认知功能，不如先下手为强，随后再将药物降低至最低有效剂量，这样或许要好很多，而尽可能保留患者的认知功能则是更为理想的治疗结局。

真正了解“部分激动剂”

第二代抗精神病药物中，阿立哌唑是目前市面上唯一一种D2受体部分激动剂。顾名思义，所谓对DA受体的“部分激动”是相对于DA自身的“完全激动”而言。

如果我们试图使用抗精神病药阻断D2受体，如氟哌啶醇，那么一种不“阻断”反而“刺激”（即便是“部分”）D2受体的药物如何能成为抗精神病药呢？问题的关键在于，该药究竟在大脑的哪个位置“部分激动”。根据精神分裂症的“多巴胺假说”，伏隔核处于多巴胺能亢进状态，该处的DA阻断是有益的，因此我们会使用氟哌啶醇阻断D2受体，防止DA与受体结合。

对于阿立哌唑而言，其“部分激动”仅仅发生于根据假说并无多巴胺存在的假想情形之下；而在那些多巴胺水平过高的脑区，阿立哌唑仍会与DA竞争D2受体位点。若阿立哌唑处于有效剂量范围（治疗精神分裂症时，高剂量疗效似乎更佳），与DA竞争受体位点的药物分子水平也较高。需要指出的是，当阿立哌唑足以“战胜”DA时，所产生的效应为部分激动；而在DA相对过剩的状况下，净效应为伏隔核内DA传递的下降，而氟哌啶醇在此处对D2受体的“完全阻断”被认为有助于精神分裂症的治疗。

换言之，即便有较高水平的阿立哌唑，其激活作用仍是“部分”的。对于精神分裂症而言，越“部分”意味着越好，因为这将没有那么多DA制造治疗“噪音”。这一说法可能过度简化，但在概念上是可接受的。

总体而言，阿立哌唑的上述机制可能导致该药的副作用较小，因为我们并没有完全阻断D2受体，而仅仅是“下调”了伏隔核内的DA信号；而在多巴胺能不足时，部分激活D2受体可能有益。人们假定，精神分裂症阴性症状的部分原因即在于前额叶皮质DA能传导缺陷，这可能是该病基因之殇的一部分，而一种至少可以部分激活DA受体的药物可能在“一穷二白”时起到很大的帮助。因此从理论上讲，在精神分裂症的治疗中，阿立哌唑具有“激活”或促进认知的效应。

总结

虽然D2受体阻断仍是缓解精神病的主要靶点，但过多的阻断可能导致副作用，如EPS及可能进一步恶化阴性症状的认知功能下降。因此，一个关键信息在于，永远建议使用最低有效剂量。

同样重要的一点在于，在很多情况下，高效价的经典抗精神病药联合用于减少EPS的抗胆碱药可能产生负性认知作用。阿立哌唑强调了维持多巴胺受体阻断及激活平衡的重要意义：治疗幻觉的同时，我们不必牺牲患者的认知功能。

负责任的精神药理学远远领先于我们有关治疗适应征及副作用的知识。为了患者的利益，我们应试图站在神经科学的最高峰，让科学来主宰治疗，而不是对病人说“咱们试试这个药，看看会发生什么。”

信源：Maximizing Antipsychotics' Effectiveness in Schizophrenia Through Moderation. Derick E. Vergne, MD. Medscape. July 06, 2015