食管胃结合部腺癌外科治疗策略的现状与进展

食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction, AEG）是指横跨食管远端和胃近端贲门交界处区域的腺癌性病变。近年来，在全球范围内AEG的发病率呈上升趋势。根据美国国家癌症研究所SEER数据库发布的统计结果显示，1974年至1994年男性白种人中食管腺癌的发病率增加了240%，贲门部腺癌的发病率则增加50%[1]。最新发布的统计数据进一步显示AEG的发病率在近35年来增长近2.5倍，发病率稳定在2/100,000左右[2]。日本癌症监测研究组统计结果显示AEG在所有胃腺癌中所占比例从1960年代初的2.3%增加到2000年的10%[3]。在我国，四川大学华西医院单中心的统计显示20年来AEG 在所有胃腺癌中所占比例从90年代初的22.3%增加到目前35.7%[4]。随着发病率的提高，越来越多的学者开始关注这一特殊解剖部位的恶性肿瘤。与此同时，由于肿瘤部位的特殊性，实施外科手术的医师也包括了普外科、胸外科、胃肠外科或上消化道外科等不同科室，基于专业知识和手术技能的不同，导致了AEG的手术径路、淋巴结清扫范围、病变切除范围和吻合方式等诸多外科诊治策略上存在着较大的分歧和争议。本文拟从AEG的分型和分期、手术径路和手术切除范围等方面就近年来在AEG外科治疗策略方面的进展做一阐述。上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科赵恩昊

1  AEG分型和分期的争议

AEG 的分型包括Nishi分型和Siewert分型两种。前者是由日本学者Mitsumasa Nishi 早在1973年提出，根据肿瘤中心与食管胃交界处的关系分为5型，包括E、EG、E=G、GE、G。该分型在日本国内使用较为广泛，2014年第四版日本胃癌治疗指南中仍采用该分型方法来规定该区域内淋巴清扫的原则[5]。后者是1987年由德国学者Joerg Ruediger Siewert提出的分型方式，主要包括肿瘤中心在食管胃交界处上下5cm 范围内的腺癌，共分为3型。其中Siewert I型位于齿状线上1-5cm范围内，常被称为远端食管腺癌；Siewert II型则位于齿状线上1cm至齿状线下2cm，称为狭义贲门癌或真性贲门癌；Siewert III型指位于齿状线下2-5cm内的腺癌，又称为胃底癌或贲门下癌。由于Siewert分型对手术方式、手术径路、淋巴结清扫等指导意义更大，因此在国际上被更加广泛地采纳和接受。

一直以来，AEG的TNM分期究竟是根据胃癌还是食管癌存在较大争议，直到第7版TNM分期体系开始对位于胃食管交界处腺癌的分期做出了较为精确的界定[6]，其中对于病灶的中心部位在齿状线以下5cm以内且同时侵犯食管的肿瘤应采用食管癌TNM分期，而肿瘤的中心部位超过齿状线下5cm或者在5cm以内但未侵犯食管的则采用胃癌TNM分期。食管癌和胃癌的TNM分期体系存在一定的不同，其中最主要的差别在于T分期的认定和增加了肿瘤分化程度（Grade，G）对于分期的影响。在T分期中，食管癌与胃癌在T1和T2分期是一致的。但由于食管缺乏浆膜层，在食管癌T3是指肿瘤侵犯食管外膜，而T4a是指可切除的肿瘤侵犯了食管临近器官包括胸膜、心包或纵膈，T4b则指不可切除的肿瘤侵犯更远的器官包括主动脉、椎体或气管等。在胃癌中，T3是指肿瘤穿透浆膜下结缔组织但并未侵犯脏层腹膜或临近脏器，T4a是指肿瘤侵犯浆膜层（脏层腹膜），T4b则是指肿瘤侵犯临近脏器。在食管腺癌分期中，肿瘤的分化程度直接影响了分期，主要差别在于对于同为T1N0M0的肿瘤，G1-2或GX是IA期，而G3则是IB期；同样对于T2N0M0来说，G1-2或GX是IB期，而G3就成了IIA期。因此在这部分原来采用胃癌分期而现在采用食管腺癌分期的AEG中，会出现分期偏移的现象。基于此东西方不同的学者有多项回顾性研究比较了采用不同分期体系对这部分肿瘤分期的影响并进一步比较两者的优劣[7-9]，但遗憾的是，没有一项研究显示任何一种分期体系的优越性，相反绝大多数学者均认为，对于AEG这一特殊部位的肿瘤应该采用不同于胃癌或食管癌的分期体系，但这势必会造成分期体系过度的复杂，不利于临床工作的开展，因此未来如何解决AEG分期的问题也需要更多学者的努力。

2  AEG的手术径路的选择

由于AEG的解剖部位、肿瘤生长方式和淋巴结转移等特点与传统意义上的胃癌和食管癌均有不同，因此对外科手术策略的制定也带来一定难度，如何从纷繁复杂的手术切口和径路中选择最理想来实施手术，对于AEG外科治疗团队提出了挑战。AEG手术径路主要包括经胸（transthoracic approach）和经腹（transabdominal approach）二种，前者包括左胸一切口、左侧胸腹联合切口（left thoracoabdominal）、右胸腹两切口（Ivor-Lewis）和左胸腹两切口，后者则主要指经腹食管裂孔入路（abdominal transhiatal）。

围绕着AEG或远端食管癌手术径路的问题，欧美和亚洲学者开展了多项临床试验以期对不同手术径路的短期效果和长期生存提供循证医学依据。早期的一项来自中国香港的小样本前瞻性试验比较了39例远端食管癌患者分别采用经胸或经腹食管裂孔径路手术，结果显示虽然经胸组手术时间明显长于经腹食管裂孔组（210min vs 174min，P<0.001），但术中出血量并无差异，反而是经腹食管裂孔组手术中低血压（收缩压低于80mmHg）的发生率较高。术后并发症发生率、住院时间和生存期两组间也无差异。因此认为远端食管癌更倾向于采用经胸手术径路[10]。

荷兰的临床试验将Siewert I和Ⅱ型AEG病人随机分为经胸和经腹切除两组，均采用近端胃加远端食管切除。前者首先采用后外侧经胸入路，整块切除肿瘤连同胸导管、奇静脉、同侧胸膜和食管周围的淋巴结，以及中下纵膈、隆突下和气管旁淋巴结，主肺动脉窗内的淋巴结则单独清扫；随后再以正中切口进腹，清扫包括贲门周围、小弯侧、胃左动脉、肝总动脉、腹腔干和脾动脉周围的淋巴结，并完成管状胃以备吻合；最后在颈部完成食管-管状胃吻合，但并不行颈部淋巴结清扫。后者则采用进腹打开食管裂孔切除食管，并对下肺静脉水平以下的纵隔淋巴结和腹腔内淋巴结实施清扫，但仅在可疑转移的情况下才清扫腹腔干周围淋巴结，同时完成管状胃的制备；在游离颈部食管后采用与前者同样的方式完成吻合。研究结果表明，经胸切除组术后肺部并发症发生率明显升高、术后机械通气时间、ICU 住院天数和总住院天数明显延长，但两组间术后吻合口漏发生率和住院病死率则无差异。随访结果则显示，两组间的5年存活率差异没有统计学意义（34% vs36%，P=0.71），亚组分析提示Siewert I型AEG病人经胸切除组5年存活率高于经腹食管裂孔切除组（51% vs.37%，P=0.33），但差异也没有统计学意义。同时研究还发现，当淋巴结转移数量在1-8枚时，采用经胸切除病人的5年局部无疾病生存期优于经腹切除组（64% vs 23%，P=0.02）。该试验虽然没有比较出两种不同手术径路孰优孰劣，但从一定程度上肯定了Siewert I型AEG采用经胸切除并行淋巴结清扫的作用[11, 12]。

另一项来自日本的JCOG9502试验，主要目的在于研究贲门癌采用创伤较大的胸腹联合径路是否能延长患者的生存期，使患者获益。入组标准为T2-4的胃体或贲门部腺癌且伴有3cm以内的食管侵犯，在肝十二指肠韧带或腹主动脉旁没有大小超过1cm的淋巴结，随机分为左侧胸腹联合切口（Left thoracoabdominal approach，LTA）组和经腹食管裂孔（abdominaltranshiatal approach，TH）组，均采用全胃切除、D2淋巴结清扫和下纵膈淋巴结清扫。该试验原拟入组302例患者，后改为250例，设计预期的结果是LTA组对比TH组能延长10.5%的生存期。但由于入组较为缓慢，直到2003年才完成了2/3患者的入组并进行了首次中期分析，结果显示LTA组仅比TH组的预期生存期延长了3.65%，因此该试验被提前终止。中期分析的结果同时显示LTA组手术时间更长，输血比例更高，并发症发生率更高。而进一步分析两组间6项主要并发症（包括胰漏、腹腔脓肿、肺炎、吻合口漏、脓胸和纵膈炎）发生率的差异，结果显示LTA组的发生率更高，并存在显著性差异（41% vs 22%，P=0.008），同时LTA组有3例住院死亡。两组间5年和10年生存率也并无差异，因此该试验建议对Siewert II和III型AEG患者应尽量避免采用胸腹联合切口的手术入路[13, 14]。

一项对比经胸和非经胸入路手术治疗AEG的荟萃分析[15]，纳入了包括上述3个随机对照试验和7个非随机对照试验，结果显示手术并发症发生率、住院病死率和5年存活率均无差异，手术时间、输血量、二次手术率以及淋巴结切除数量也无差异，仅发现经胸入路手术组住院时间更长。虽然该项荟萃分析结果并未显示两种手术入路的差异，但作者认为基于纳入试验质量的影响，应该以谨慎的态度来解读最后的结论。

目前大多数国内学者的意见主张对于Siewert I型AEG，首选经胸入路手术并对纵隔和腹腔二野进行淋巴结清扫，而在选择左侧或右侧经胸切口时，应考虑到上纵隔淋巴结的清扫和高位离端食管以确保上切缘阴性，故建议选择右侧经胸入路。经腹食管裂孔径路则适用于高龄、心肺功能较差等手术耐受能力不佳的患者。而对于Siewert II和III型，首选术式为经腹食管裂孔入路手术，腹腔内淋巴结应为手术清扫的重点[16, 17]。

3  Siewert II型AEG的手术切除范围

根据Siewert分型来决定AEG的切除范围成为东西方学者达成的共识，其中Siewert I型AEG应采用和远端食管癌相同的切除范围，包括食管次全切除和近端胃切除；Siewert III型AEG则建议参照日本胃癌治疗指南的规定采用全胃切除术；而对于Siewert II型AEG，东西方学者在包括是否需行全胃切除、食管切缘的距离、新辅助治疗后的手术切除范围等问题上存在着较大争议。在欧美国家，大部分AEG由胸外科或上消化道外科医师接诊，而多学科团队（multidisciplinary team，MDT）协作模式也被运用到Siewert II型AEG的治疗中，最明显的特点就是越来越多的患者接受了包括术前放疗或放化疗在内的新辅助治疗。2015年一项来自美国ACS-NSQIP和SEER两大数据库的大样本回顾性研究发现，在总计4996例Siewert II型AEG患者中，实施远端食管切除者采用MDT治疗模式的比例明显高于实施全胃切除者（42.9% vs 29.6%，P<0.001），由此带来的结果是前者的总生存期显著高于后者（26个月vs 21个月，P=0.025），而年龄、T分期、N分期和是否接受放疗也是Siewert II型AEG的独立预后因子[18]。因此，欧美学者一般不建议Siewert II型AEG行全胃切除术。但在亚洲国家，AEG则由腹部外科或胃肠外科医师实施手术，治疗原则更多地参考了日本胃癌治疗指南的规定。2010年第3版日本胃癌治疗指南中就明确指出当胃上部癌术前分期为cT2-T4a或考虑存在淋巴结转移者应该行全胃切除术，仅有cT1N0者可考虑行近端胃切除术[19]。因此大多数亚洲学者仍然建议对于Siewert II型AEG采用全胃切除术。

两种意见争议的焦点究其根本原因在于Siewert II型AEG大弯侧和幽门上、下区域的淋巴结转移发生率，食管切缘的距离，以及不同手术方式对于术后生活质量的影响。Mine等[20]分析了日本7个中心实施R0切除的288例Siewert II型AEG后发现，当肿瘤远端距离齿状线≤30 mm时，胃大弯侧和幽门上、下区淋巴结转移率<2.2%；而当肿瘤远端到齿状线>50 mm时淋巴结转移率则高达20.0%。因此，建议胃的切除范围由肿瘤远端到齿状线的距离来决定，≤30mm时可行近端胃切除，而>50mm则行全胃切除。而对于食管切缘的问题，一般认为参照胃癌根治术的原则来以5cm作为上切缘的安全距离。但AEG具有沿黏膜下层淋巴管网转移的特点，因此在确保安全吻合的前提下应切除足够长的食管，术中食管切缘应常规行冰冻病理学检查。在术后生活质量方面，既往认为近端胃切除能保留部分胃的食物储存功能和消化道的连续性，从理论上来说应该更为理想，但在随访中发现近端胃切除术后反流性食管炎和吻合口狭窄的发生率较高，这部分患者的生活质量反而不如接受全胃切除者。2014年一项来自荷兰的系统评价研究[21]，共纳入10项来自东西方不同国家针对AEG实施胃切除或食管切除的回顾性或前瞻性研究。结果显示两者之间R0切除率、围术期并发症发生率和死亡率均无明显差异，长期生存比较也没有一种手术方式能体现优势，但在术后生活质量的比较上则发现胃切除术后患者的生活质量更佳。同时亚组分析显示Siewert II型AEG患者中采用食管切除患者的3年无复发生存率高于采用胃切除的患者，且两者之间有统计学差异。因此目前对于Siewert II型AEG手术切除范围的确定仍然需要更多的由东西方国家共同参与的多中心随机对照研究和更强有力的循证医学证据来支持。

4  展望

由于AEG生物学特点与胃癌和食管癌均存在不同，如何合理地制定规范化和个体化向结合的外科手术策略是非常有必要的。对于不同类型AEG的手术入路、淋巴结清扫方式、切除范围和重建方式等外科问题，仍有待于未来更多的国际化多中心临床研究和东西方学者合作沟通形成的共识来进一步确定。同时，在目前MDT已经逐步开展和普及的背景下，采用多学科协作的模式，通过对每名AEG患者进行充分地评估后，选择包括手术、围手术期化疗、放疗等在内的综合治疗手段，以期实现降低复发率、延长生存期、改善生活质量的目标。