环磷酰胺——治疗再生障碍性贫血的双刃剑

最近碰到几个治疗效果不好的再生障碍性贫血患者：有用完ATG效果不好、血象一直不涨的；也有血象本来恢复的很好、后来无原因的下降又复发的。对于这些患者的下一步治疗方案，往往建议首先考虑进行异基因造血干细胞移植，但执行力度不大，原因有三：1、如果能移植，早在刚发病时就已经选择了，不会拖到现在才做，还是担心移植相关并发症的问题；2、经过ATG治疗，花费已经很多，家庭经济状况不允许移植或二次ATG了。所以，在此有必要把环磷酰胺单独提出来，这可能给上述患者提供一个治疗的途径。

很多再障患者对环磷酰胺可能比较陌生。环磷酰胺其实是一种最常见的化疗药物，在白血病的化疗及造血干细胞移植中有很重要的地位。说明书确实也是这样记载的“该品为最常用的烷化剂类抗肿瘤药，进入体内后。。。。。。（此处省略N个字），而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。”但是，不能据此就片面的认为环磷酰胺只能治疗肿瘤，因为说明书后面还有内容，“此外本品还具有显著免疫抑制作用，也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。”这说明，环磷酰胺和ATG、环孢素一样也是具有免疫抑制作用的，是可以用于非肿瘤性疾病的，这是环磷酰胺可能应用于再生障碍性贫血的基础。

很多年前（具体时间忘了），医生将环磷酰胺用于再生障碍性贫血的移植预处理过程，不幸的是移植失败了，也就是说供者提供的正常造血干细胞没有成功植入患者体内。按道理患者体内既没有自己的骨髓，也没有供者的骨髓，血象就不会恢复；但令人惊奇的是患者自身的骨髓开始恢复生长了，这使得医生们考虑——是不是当时用的环磷酰胺产生疗效了呢？

答案是肯定的。将环磷酰胺用于治疗重型再生障碍性贫血，一部分患者确实有效，但也存在问题：还有一些患者无效或者死亡了。因此2016年英国血液学标准委员会发布了《成人再生障碍性贫血诊疗指南》，提出“不推荐中/大剂量环磷酰胺治疗再生障碍性贫血。虽然它治疗难治性再障有效率达到50%，但它可能使中性粒细胞缺乏的时间过于延长，从而导致严重真菌感染发生及死亡率的升高。”见下图。

这个结论，貌似将环磷酰胺治疗再障的路堵死了，但是任何事物都是具有两面性的。经过我科张凤奎主任等的研究，认为国外环磷酰胺45-50mg/kg×4天的剂量过大，从而导致药物毒副作用增加、粒细胞恢复缓慢，如果我们适当降低环磷酰胺的剂量，是不是既能减低毒性，又能起到治疗作用呢？

答案是肯定的。我科既往统计的48例重型/极重型再生障碍性贫血患者进行环磷酰胺治疗，治疗1年总有效率达73%，同期ATG为78%；环磷酰胺组早期死亡率4.2%，而ATG组为8.1%，两组患者的疗效及死亡率无明显差别，说明减低剂量后，环磷酰胺同样能有效的治疗重型/极重型再生障碍性贫血。与此同时，这种方法也推广到全国各地，报纸、文章的相关报道屡见不鲜。见下图。

环磷酰胺治疗重型/极重型再生障碍性贫血，虽然取了不错的效果，但是应用仍需慎重。这是因为：
1、即使减低了药物剂量，仍有可能存在粒细胞恢复时间延长、感染增加的风险，仍可能导致严重的并发症，患者须有足够的认识和风险担当；
2、指南首先推荐治疗再生障碍性贫血的方法为同胞供者HLA相合的造血干细胞移植或ATG+CSA免疫抑制治疗，CTX并不列于一线治疗；
3、虽然环磷酰胺单药费用比干细胞移植和ATG低，但其如果合并严重感染或治疗无效，费用同样会明显增加。因此，个人认为（不代表他人意见），环磷酰胺可以用于年轻成人患者（老年患者脏器功能差，并发症多，不推荐），包括以下情况：

①初诊无并发症，因各种原因无法进行造血干细胞移植或ATG治疗的、有积极治疗意愿的；
       ②ATG治疗曾经有效，复发后无法进行造血干细胞移植或二次ATG治疗的；
       ③ATG治疗无效，无法进行造血干细胞移植的（这种情况选择环磷酰胺要更为慎重）；
4、妊娠和哺乳期禁用。

总之，环磷酰胺不论是治疗肿瘤还是再生障碍性贫血，都是一把双刃剑，小心使用就可能取得不错的效果。