生殖道感染与早产

早产病因复杂，但生殖道感染所致早产却十分明确［1］。生殖道微生物的亚临床感染可增加早产风险，如细菌性阴道病，滴虫性阴道炎，外阴阴道假丝酵母菌病，衣原体、支原体感染等［2］。同时感染相关因素，如阴道pH值＞5，胺试验阳性，严重阴道出血，低龄（＜20岁）以及不良孕产史均可致早产风险增加［3］。生殖道感染占早产的25%～40%，且易增加胎儿损伤和新生儿不良结局的风险［4-5］，因此，生殖道感染是早产的重要危险因素［6］。

1    生殖道感染与妊娠进程的关系
        
生殖道感染与早产的关系随着妊娠进程而改变。首先，孕晚期早产（34～36周）感染不常见，其最多见于30周之前的早产患者［7］。急性绒毛膜羊膜炎随孕周增加发病风险急剧下降，从21～24周94.4%到25～28周的39.6%，29～32周的35.4%，33～36周的10.7%，最终37～40周只有3.8%［8］。其次，越早出现的早产越可能是感染所致［7］。26～34周自发性早产相较于相同孕周有指征的选择性分娩，更有可能存在异常生殖道菌群和绒毛膜羊膜炎。与足月分娩相比，早产患者子宫内膜炎、绒毛膜羊膜炎及新生儿感染更常见。第三，异常菌群出现的时间越早，早产及其他不良妊娠结局风险越大。26～32周异常生殖道菌群筛查阳性早产风险增加1.4～1.9倍，在孕中期筛查阳性不良结局风险增加2.0～6.9倍［7］。早期妊娠合并细菌性阴道病的妇女发生不良结局的风险为21%，而在妊娠后期发生率只有11%［7］。

2    生殖道感染来源
        
通常认为除阴道外，生殖道细菌通常与不良妊娠相关。有学者采集非妊娠妇女的生殖道6个位点（阴道下1/3，后穹窿，宫颈管黏液，左、右侧输卵管，子宫内膜，子宫直肠陷窝积液）后发现，阴道下1/3，后穹窿，乳杆菌占99.9%，但宫颈管黏液除大部分的乳杆菌外，还有2.44%其他微生物。左、右侧输卵管，子宫内膜，子宫直肠陷窝积液微生物群则种类更加丰富，其中子宫内膜中乳杆菌只占30.8%，且宫颈管黏液和子宫直肠陷窝积液与妊娠和分娩相关［8］。这一研究发现，女性生殖道除阴道外，曾认为是“无菌”环境的上生殖道也存在着种类丰富的微生物群落［8］。

2.1    阴道菌群    阴道富集乳杆菌群，其作为屏障抵御导致感染细菌的定植。阴道菌群的独特之处在于它在妇女一生中（从出生到青春期、育龄期和更年期）的变化［9］。然而，环境和自身因素是如何调控阴道微生物群变化的，我们则所知甚少。但阴道微生物群对于妊娠的维持起着十分重要的作用［10-11］。阴道的不同位置和不同的妊娠孕周，阴道微生物群都不尽相同［12］。随着妊娠的发展，阴道微生物群更加稳定且种类变少。妊娠期阴道菌群的稳定性增强，这一特性使其具有更强的复原能力，对生殖道上行感染有保护作用［13］。因此，乳杆菌防御失效，导致细菌过度生长、正常菌群比例变化则与早产相关［11］。

2.2    宫颈菌群    独立于阴道菌群的宫颈微生物群是一个不断发展的概念，目前相关研究较少。研究表明，宫颈与阴道的微生物群非常相似，主要是乳杆菌和加德纳菌属，但宫颈则具有更多种类病毒和细菌［14］。目前无研究显示，宫颈微生物与分娩相关，无论是早产或是足月产。然而，宫颈在早产中的影响是公认的。其一，宫颈是“无菌”子宫腔和外部微生物环境的通道与屏障，宫颈管黏液栓不仅保护宫腔不受阴道菌群的侵袭，而且具有抗菌和细胞毒活性。此外，宫颈机能不全可导致早产，传统认为是括约肌功能障碍并且需手术治疗。但新观点认为生殖道微生物在宫颈机能不全时调节着生物化学和物理的相互作用。宫颈机能不全可能来自促炎物质（透明质酸酶、基质金属蛋白酶或其他促进宫颈间质胶原溶解的分子物质）的微生物活化［15］。对于宫颈微生物如何活化或发动分娩的相关问题仍需我们进一步研究揭示，例如宫颈微生物与宫颈软化和成熟关系。

2.3    胎盘菌群    传统认为胎盘属于无菌器官，但新的研究发现，胎盘并非严格无菌，相反胎盘有其独特的微生物群，且其可能与不良妊娠结局无关［16］。这说明胎盘微生物的存在可能是有益的且可能提供未被人类基因编辑的重要功能。其可能是胎盘菌群定植于胎儿细菌的主要来源，提高胎儿对细菌的耐受，从而保证产后健康，但这仍需进一步的研究证实［17］。当然这一发现，也对广谱抗生素的使用产生了质疑。研究发现，无论是足月孕妇胎盘或是早产孕妇胎盘均发现低丰度，但代谢活跃的微生物群。这种微生物群包括大肠杆菌（种类最丰富）、普氏菌、拟杆菌、梭形杆菌［18］。另一研究表明，1/3的胎盘存在胞内菌，超过50%的早产胎盘存在胞内菌［19］。这些研究均证实，无论是足月分娩还是早产，大多数胎盘都存在微生物。早产患者胎盘组织微生物种类更多且没有任何明显的并发症出现，但不知细菌菌量和多样性是否与早产相关［20］。研究发现，胎盘微生物的定植以血液传播而非阴道上行传播，且病原菌的传播与共生菌不同，有其另外的途径。胎盘的特定微生物也参与调节胎方位，胎儿大小和新生儿全身免疫反应［17］。胎盘微生物对子宫、宫颈以及分娩的影响仍需进一步研究。

3    抗生素的使用
        
目前，对于使用抗生素是否延长孕周、降低新生儿并发症进行了诸多随机临床对照试验（RCT），但大多数未能证明抗生素使用的有效性。研究显示，尽管抗生素使用降低母亲感染，但对新生儿结局并无明显提高，且抗生素使用可能造成长期危害［21］。因此，在美国妇产科学会颁布的早产指南中并不推荐早产且胎膜未破孕妇使用抗生素延长孕周，提高新生儿结局［22］。但早产胎膜早破与B族链球菌感染的指南则与之相反［23-25］。
        
抗生素使用研究结果不一，其中的主要原因是特定病原体作为致病微生物的作用尚未有定论［7］。其他原因如试验中人群选择、诊断方法、感染程度、抗生素使用剂量、患者宿主易感性、结果指标和疗效定义不同［7］，并且抗生素使用效应随孕周不同而改变［26-27］。在早孕期生殖道菌群异常，尽管随后恢复正常，其仍可提高晚期流产和早产的风险，20周前进行感染筛查和治疗可降低早产；若在孕晚期感染已造成组织损伤，此时抗生素使用则无效，因此，提出在孕早期感染未造成组织不可逆损伤时使用抗生素［7，26］。
        
基于抗生素使用不明确，亦有学者提出与其使用抗生素降低感染，不如重建生殖道健康微生物群，提高对致病菌群的防御能力［28］。其理论依据一是乳杆菌作为阴道的主要菌群，维持下生殖道的健康环境；二是已有文献报道重建阴道微生物群可提高孕产妇结局［29］，但具体仍需进一步的临床和实验室研究证实。