迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫中影响治疗效果的相关因...

熊金彪1，曹艺耀1，陈旨娟1，毓青2，杨卫东11. 天津医科大学总医院 神经外科（天津 300052）2. 天津医科大学总医院 神经内科（天津 300052）

【摘要】 迷走神经刺激术（Vagus nerve stimulation，VNS）自 1997 年经美国食品药品监督局批准以来，应用越来越广泛，目前为止，全世界约有 80 000 多例药物难治性癫痫患者接受了 VNS 治疗。大量文献证实，VNS 不仅能减少药物难治性癫痫患者的发作频率，还能减轻癫痫发作严重程度、缩短发作的持续时间或发作后恢复时间，改善患者生活质量。尽管如此，仍有一部分药物难治性癫痫患者VNS治疗效果不理想，甚至无效。为此，选择适合VNS治疗的患者，术前根据相关影响因素预测治疗效果尤为重要。文章以综述形式阐述可能影响 VNS 治疗癫痫效果的因素。
【关键词】 迷走神经刺激术；癫痫；预后；影响因素

迷走神经刺激术（Vagus nerve stimulation， VNS）是辅助治疗药物难治性癫痫的手术方法之一。自 1997 年获美国食品药品监督局（Food and Drug Administration，FDA）批准以来，全世界约有 80 000 多例癫痫患者接受了 VNS 治疗[1]。VNS 除了能减少癫痫发作频率外，还能减轻癫痫发作严重程度、缩短发作持续时间或发作后的恢复时间[2, 3]，提高患者注意力、认知力及行为能力，调节情绪，进而改善生活质量等[4, 5]。以往的随机对照试验[6, 7]、回顾性研究[8]及 Meta 分析[9] 已证实 VNS 能使 50%～60% 的难治性癫痫患者达到有效治疗（癫痫发作减少≥50%），小部分癫痫患者达到癫痫无发作[10]。为了有效筛选适合 VNS 治疗的药物难治性癫痫患者，对不适合 VNS 治疗的患者免受高额的手术费用和手术痛苦，分析影响 VNS 手术效果的因素显得尤为重要。而且，对影响 VNS 治疗效果的因素进行分析还有助于进一步了解 VNS 治疗药物难治性癫痫的神经生物学机制[1]。本文通过回顾研究，以综述的形式从以下几个方面对可能影响 VNS 治疗效果的因素进行分析和总结。

1 一般情况
主要讨论患者发病年龄、病程、癫痫外科手术治疗史、VNS 手术年龄及术前心智健康方面对 VNS治疗效果的影响。
多数研究认为患者发病年龄与 VNS 手术效果无明显相关性[11-16]。但最近一项大型统计分析表明，发病年龄≥12 岁的难治性癫痫患者中有11.3%达到无发作，而年龄<12 岁的难治性癫痫患者中仅有 7.3% 达到无发作，多因素分析证实发病年龄≥12 岁预测无发作有显著意义 ［OR=1.89，95 %CI （1.38，2.58）］[10]。同年，一项至少随访 5 年的研究也有类似发现，统计分析证实患者的发病年龄与VNS 治疗效果之间存在显著相关性（P=0.021），起病年龄越早，手术效果越差[17]。

关于癫痫病程对 VNS 治疗效果的影响，各研究观点不尽相同。大部分学者认为癫痫病程对
VNS 治疗效果没有显著影响[10, 13-15, 17-21]。虽有少量研究证实 VNS 对病程较长的难治性癫痫患者效果较好[22]，但 Helmers 等[23]对 405 例药物难治性癫痫患者随访 12 个月后发现，早期治疗组（病程≤6 年）中达到癫痫无发作的比例显著高于晚期治疗组（病程>6 年）（P=0.033，χ 2 检验）。Colicchio 等[ 2 4 ] 也发现相对于病程<8 年的难治性癫痫患者，病程>21 年的癫痫患者 VNS 的治疗效果最差（P=0.003），病程 8～13 年和 13～21 年的治疗效果则位于二者之间（P=0.08）。
手术年龄也是预测 VNS 手术效果时需要考虑的因素之一。多数研究发现癫痫患者的手术年龄并不显著影响 VNS 的治疗效果[ 1 0 , 2 0 , 2 5 - 2 7 ] 但Colicchio[24]等通过随访 35 例药物难治性癫痫患者36 个月后发现，青春前期组（0～12 岁）癫痫患者 VNS 治疗效果显著优于成人组（>18 岁，P<0.001），略高于青少年组（13～18 岁，P=0.08），幼儿组（0～6 岁）VNS 治疗效果最好，显著优于成人组（P=0.03）。最近一项研究[28]发现，VNS 治疗难治性癫痫的有效率在年龄最小组（<5 岁）和最大年龄组（>15 岁）中无显著差异（Fisher 检验，P=0.29），但较小的手术年龄与术后无发作却具有显著相关性（植入年龄<5 岁 vs. >5 岁，P<0.006）。上述研究提示手术年龄越小，治疗效果越好，故一旦确诊药物难治性癫痫，应尽早评估，手术干预，避免长期癫痫发作对脑组织造成不可逆性的功能损害。

药物难治性癫痫患者经综合评估后可选择合适的外科治疗方法，开颅致痫灶切除是最有可能达到无发作的外科方法，但并不是所有的癫痫患者都只接受一次手术，少数患者在开颅手术治疗效果不理想的情况下也可以再选择 VNS 作为辅助治疗。有学者认为既往癫痫手术史会降低 VNS 治疗效果[29]。但大样本数据研究发现既往有无癫痫手术史对 VNS 手术效果无明显影响，这两种情况下治疗癫痫有效率和无发作率相当[16, 30]。所以对于药物难治性癫痫患者而言，在第一次外科干预失败的情况下，VNS 手术仍不失为一种好的治疗方法。

智力水平是影响生活质量的重要因素之一，癫痫发作、抗癫痫药物（AEDs）副作用及癫痫综合征类型都会对患者智力产生不利影响，所以难治性癫痫患者的智力水平参差不齐。有研究认为智力受损情况不影响癫痫患者 VNS 治疗效果 [ 31 ] 。但 Wheeler 等[20]对 189 例难治性癫痫患者随访至少 12 个月后发现智商 IQ ≥ 70 的癫痫患者 VNS 术后达到 EngelⅠ、Ⅱ 级的比例显著高于 IQ < 70 的癫痫患者（P=0.029），说明 VNS 对智力水平较高的难治性癫痫患者治疗效果较好。这可能与癫痫难治程度在智力受损的患者中较高有关，且智力水平较高的患者往往起病年龄晚、病程较短，所以影响 VNS 治疗效果的各因素之间也可相互影响。

2 癫痫发作特点
癫痫患者的发作频率和发作类型在一定程度上能够预测药物控制癫痫发作的难易程度，但对 VNS 手术效果的影响尚不确定。现着重讨论癫痫发作频率的高低和不同发作类型对 VNS 手术效果的影响。
癫痫发作越频繁药物难治性越高。虽然多数研究认为 VNS 术前发作频率不影响手术效果[1, 13]，但 De Herdt 等[32]发现 VNS 术前发作频率较低的患者术后预后较好。Arcos 等[33]研究结果同样支持这一观点。他们分析 37 例难治性癫痫患者，发现 VNS 治疗有效率在术前发作频率<20 次/月的患者中显著高于发作频率≥20 次/月的患者（68.4% vs.33.3%，P=0.05）。

癫痫发作分为局灶性发作、全面性发作和起源不明性发作。关于发作类型对 VNS 治疗效果的影响，各研究报道不一致。不同研究中局灶性和全面性发作患者的 VNS 治疗有效率和无发作率各有优势，所以可认为癫痫发作类型不是影响 VNS 预后的主要因素。Kim 等[16]对 58 例 VNS 治疗的药物难治性癫痫患者平均随访 8.4 年，发现治疗有效的癫痫患者中有 55.1% 是局灶性发作，而无效的癫痫患者仅占 27.6%，且达到无发作的癫痫患者都以局灶性发作为主，这些结果从侧面表明 VNS 更适合治疗以局灶性发作为主的难治性癫痫患者。与之相反，Englot 等[10]最近对 5 554 例接受 VNS 治疗的难治性癫痫患者进行回顾性分析后发现，以全面性发作为主的癫痫患者在随访 0～4 和 4～12 个月时比部分性癫痫患者更可能达到无发作（Pearson 检验， P 均<0.01），多因素分析也表明全面性发作是预测VNS 治疗癫痫无发作的有利因素［OR=1.36，95%CI（1.01，1.82）］。

3 癫痫及癫痫综合征
癫痫的分类指在癫痫诊断明确后，在癫痫发作分类的基础上，再进一步确定癫痫类型。而癫痫综合征是指一组具有特定的临床表现和脑电图（EEG）改变的癫痫疾患，临床上需要综合发病年龄、发作类型、病因、诱发因素及其他伴随症状、 EEG、既往史、家族史、治疗转归等因素综合诊断。诊断癫痫综合征对治疗选择和判断预后等方面具有一定指导意义[34]。颞叶癫痫是临床最常见的癫痫类型，虽然颞叶癫痫切除性手术的治疗效果较好，但仍有部分患者由于累及双侧颞叶或其他原因不能接受切除性手术。而研究证实颞叶癫痫患者VNS 治疗效果较好，颞叶癫痫比颞叶外癫痫更适合VNS 手术[28, 31, 35]。Lennox-Gastaut 综合征（LGS）是临床常见的与年龄相关的癫痫综合征，通常发作频繁、药物难治，并因致痫灶广泛而不适合切除性手术，且研究证实 LGS 患者 VNS 治疗效果较好，因此，接受 VNS 手术的 LGS 患者较多。Zamponi 等[36] 对 14 例 VNS 术后的 LGS 患者随访 3 年发现，有效率为 21%，未发现无发作患者。另一项随访 3 年的研究中，LGS 癫痫患者经 VNS 治疗后的发作减少达 45%[25]。另外，近年提出的双侧多灶性重症癫痫（Severe epilepsy with multiple independent spike foci，SE-MISF）是儿童灾难性癫痫综合征的一种，多由 West 综合征和 LGS 演变而来，开颅手术成功的案例很少。而有研究表明 SE-MISF 患者经 VNS 治疗有效率显著优于 LGS，所以对于这部分患者而言，VNS 可能是其有效的治疗方法之一[28]。其他癫痫或癫痫综合征类型在各研究中因涉及例数较少，多数差异无统计学意义，无法预测其 VNS 治疗效果。

4 头皮脑电图特点
Janszky 等[37]对 47 例 VNS 治疗的药物难治性癫痫患者随访至少 1 年，EEG 发现发作间期单侧异常放电（Interictal epileptiform discharges，IEDs）的患者中有 83% 达到癫痫无发作，通过单预测因素分析证实单侧 IEDs 是预测癫痫无发作的有利因素（敏感度：83%，特异度：80%）。因此认为单侧 IEDs 与 VNS 治疗有效显著相关。同样，Ghaemi 等[38]对 144 例 VNS 术后癫痫患者随访至少 2 年，发现单侧 IED 与癫痫无发作显著相关（P=0.005），且单侧 IEDs 能显著预测 VNS 术后无发作（P=0.014），同时，该结果还表明多灶 IEDs 与 VNS 治疗效果呈显著负相关（P=0.007）。

部分研究发现局灶性痫性放电的患者 VNS 治疗效果较好[39]。Kim 等[16]在探讨 IEDs 对儿童 VNS 治疗效果的影响时发现局灶性或多灶性痫性放电的患儿中有 72.5% 治疗效果显著，而全面性痫性放电的患儿中仅有 27.5% 达到同等治疗效果，多因素分析表明 VNS 治疗效果与局灶或多灶性痫性放电的 EEG 表现显著相关（P=0.021）。

综上所述，术前 EEG 单侧或非全面性异常放电是 VNS 治疗效果的有利因素，且局灶性 IEDs 的患者 VNS 治疗效果优于多灶者。
颞叶癫痫患者的药物难治比例相当高，前颞叶切除后的无发作率也较高，但双侧颞叶癫痫、优势侧颞叶癫痫或其他不适合切除性手术的颞叶癫痫可以考虑 VNS 手术。有研究表明颞叶起源的癫痫发作 VNS 治疗效果更好[7]。Arcos 等[33]也发现有颞叶痫性放电的患者和无颞叶放电患者 VNS 术后有效率在 6 个月和最后一次随访时均无显著差异（P=0.07，P=0.54），但在治疗有效的 19 例患者中， 14 例有颞叶 IEDs，作者认为颞叶 IEDs 可以预测患者 VNS 的治疗效果：表现为颞叶 IEDs 的患者 VNS 治疗效果显著优于颞叶无 IEDs 的患者。

5 癫痫病因
根据 2017 年最新癫痫分类方法，癫痫病因分为结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性和未知病因六大类[40]。有研究认为未知病因的癫痫患者 VNS 治疗有效率较高[10]。但对病因明确的癫痫患者进一步分析却发现，不同的病因对 VNS 治疗效果会产生不同的影响，部分病因明确的癫痫患者 VNS 治疗效果甚至高于未知病因的癫痫患者。研究发现患有大脑皮质发育不良，尤其是顶枕部多脑回畸形或巨脑回畸形的癫痫患者经 VNS 治疗后，达到无发作的可能性更大，统计分析证明这类发育不良是预测 VNS 术后无发作的独立因素[38]。导致癫痫的外伤史及结节硬化病可能是影响 VNS 手术效果的有利因素。一项 Meta 分析统计了 517 例接受 VNS 治疗的癫痫患者信息，结果显示创伤后癫痫或结节硬化性癫痫患者术后发作减少较显著：前者 78.6%±8.7%，后者 68.1%±4.6%，而未知病因的癫痫患者发作减少仅为51.1%±3.8%。同时，对经 VNS 治疗的难治性癫痫患者随访 2 年，Englot 等[41] 也发现 317 例创伤后癫痫患者治疗有效率显著高于非创伤后癫痫患者（78% vs. 61%，P=0.02）。另外， Elliott 等[14, 30]研究大宗病例后发现，相对于其他病因，VNS 对神经元移行障碍的癫痫患者治疗效果较差，平均发作频率仅减少 44.5%。

虽然有学者认为核磁共振（MRI）阳性的癫痫患者 VNS 治疗效果较好[33]，但支持 MRI 阴性的癫痫患者 VNS 治疗效果较好的证据似乎更多。Arya 等[42]和 Fernandez 等[43]均认为 MRI 阴性的患儿 VNS 治疗有效率更高，但 MRI 阳性未必预示着效果不佳。关于 MRI 结果对 VNS 手术效果的影响还需要进一步的研究和数据来证实。

6 结语
VNS 作为一种姑息性手术大大降低了不能开颅的药物难治性癫痫患者的发作频率，缩短了发作持续时间，其有效性已得到大量研究证实。通过对大宗病例的随访研究及荟萃分析的初步结果来看起病年龄≥12 岁、癫痫病程短、手术年龄小、发作频率低、外伤和结节硬化性癫痫、颞叶癫痫及局灶性 IEDs 是 VNS 治疗效果的有利因素，而起病年龄早、癫痫病程长、发作频率高、全面性 IEDs 和神经元移行障碍则预示 VNS 效果较差；从癫痫综合征的角度来看，颞叶癫痫一般手术效果较好，其他难治性儿童癫痫综合征 VNS 治疗效果较差。尽管如此，对于无其他干预手段的药物难治性癫痫患者而言 VNS 仍是一种可选择的治疗方法，因为除了减少发作频率外，VNS 还可以通过缩短发作持续时间及发作后状态、减轻发作程度、改善认知功能，以及调节情绪等方面综合提高患者的生活质量。建议临床在 VNS 手术时应综合分析相关影响因素，以预测、评价手术效果。同时还应进一步探寻可以定量分析的客观指标，为预测 VNS 手术效果提供更可靠的依据。

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