胰腺癌综合治疗系列——“O药+Y药双免疫治疗”是胰腺癌综合诊治中的“新星”

2022年08月29日 4733人阅读 返回文章列表

20204月,美国FDA首次批准了纳武利尤单抗(俗称O药)联合伊匹木单抗(俗称Y药)的免疫+免疫双免疫疗法,用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗!由于这一双免疫治疗疗效远超传统化疗,因此被认为开启了一个全新的去化疗时代

O药和Y药都是免疫检查点抑制剂O20147月在日本率先获得批准,是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂Y是一种单克隆抗体,能够阻滞一个叫做CTLA-4的免疫检查点分子。事实上,它才是第一个上市的现代肿瘤免疫治疗药物:早在2011年,就已在美国获批上市并用于晚期黑色素瘤的治疗。

 

1,什么是免疫检查点抑制剂

免疫检查点是在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子,它们能防止T细胞过度激活导致的自身免疫损伤,起到类似刹车的作用。但这种保护机制能被狡猾的肿瘤细胞所利用,通过上调这一类的免疫检查点分子,肿瘤细胞就能逃脱监视,即免疫逃逸

而上述O药或Y药作为最为重要的免疫检查点抑制剂,就是通过阻断这一类的免疫下调因子,使免疫系统恢复正常的杀伤肿瘤细胞的功能,即松开刹车

 

2 O药和Y药的功能机制和联合治疗的理论基础

O药和Y药通过靶向免疫系统中不同的调控元件,执行抗癌免疫作用。如CTLA-4主要在淋巴器官T细胞活化阶段发挥作用,通过与T细胞激活性受体CD28竞争性结合共同的配体CD80CD86抑制T细胞的过度活化。CTLA-4抑制剂即通过阻断CD80/86CTLA-4结合,恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫功能。PD-1主要在外周组织T细胞效应阶段发挥作用,通过结合外周组织细胞上的配体PD-L1抑制T细胞的过度反应。PD-1/PD-L1抑制剂即通过阻断PD-1PD-L1结合,恢复T细胞对肿瘤细胞的识别,实现通过自身免疫系统的激活达到抗肿瘤作用

 

就上述功能来说,CTLA4一方面促进更多的抗癌免疫细胞进入肿瘤内部,另一方面还能清除肿瘤内部不仅不抗癌,反而促癌的不法免疫抑制细胞如Treg细胞。而PD-1抗体的核心作用,就是激活抗癌的这些好的免疫细胞,让他们打了鸡血,战斗力十足。如果将CTLA4抗体比做战场上的政委,动员一切抗癌的仁人志士投入前线;那么PD-1单抗就是司令,指挥和激励前线战士奋勇杀敌。一个政委+一个司令,抗癌战争获胜希望大增。

另一个比方就像开车,过去我们只是想着加油,但其实,当务之急是打掉肿瘤防御系统。经过研究发现其中最重要的刹车有两个:一个是PD-1,一个是CTLA-4,这两个系统相当于汽车的手刹和脚刹手刹、脚刹全没松,使劲踩油门冒黑烟就是不往前走。当你松了手刹脚刹,不用怎么给油车就跑了。

 

3“O+Y药双免疫治疗的疗效分析:

基于上述两个步骤关键点的同时阻断,“O+Y药双免疫治疗在一系列临床难治性肿瘤中取得“1+1>2”的效果,已获批6大适应症,横跨6大癌种,如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌肾癌、及胆囊癌。目前是一颗冉冉升起的抗癌免疫治疗新星特别在2020年,新英格兰医学杂志《NEJM》报道了一则重磅突破性成果: “O+Y药双免疫治疗显著缩小了脑转移黑色素瘤,使一半以上的患者获得临床客观缓解,1年生存率达到82%,远超传统治疗的20%。

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,本中心临床研究之一:

中山医院胰腺外科/胰腺癌综合治疗中心近期参与了一项全国多中心、随机、双盲的双免疫治疗(KN046+吉西他滨+白蛋白紫杉醇的临床研究(ENREACH-PDAC-01)。这是一种新型重组人源化双特异性抗体,可同时阻断PD-1/PD-L1CTLA-4通路,恢复T细胞对肿瘤的免疫反应。在该项目的前期研究KN046-IST-04中, KN046联合上述AG方案治疗晚期转移性胰腺癌患者已取得了良好的初步效果:客观缓解率ORR)达到50.0%,疾病控制率(DCR)为95.5%6个月无进展生存率(PFS-6M Rate)为62.3%4例患者甚至获得手术治疗的机会。同时这优异的结果被2021年全球ASCO报道。

 

我们期待这一正在进行的III期研究ENREACH-PDAC-01能够获得积极结果,从而证实“KN046联合AG”这一创新方案能使晚期胰腺癌获益,延长患者生存。

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