第一节 术前肝脏功能评估

正常肝脏有巨大的储备功能和再生能力，多数人可耐受70%的肝切除。但是，我们所面对的国内肝癌患者有一大部分同时合并肝硬化或其他不同程度的肝损害，影响了肝脏的储备功能和再生能力。另外，在我国目前的医疗状况下，部分患者被确诊为肝癌时肿瘤已发展到中晚期，肿瘤体积通常较大，这使得临床外科医师在手术前对患者的肝脏储备功能进行准确的评估显得尤为重要。有时剩余肝功能不够的患者在评估不良的状态下进行了切除手术，从而造成了一些死亡率和高并发症发生率；而另一些还有机会切除的巨大肝脏占位，由于评估系统不够完善，手术医师没有把握而放弃了手术治疗。北京协和医院肝脏外科毛一雷

从20世纪60年代开始，各国学者便开始寻求能准确反映肝脏储备功能的敏感指标，以在术前评价肝脏储备状况，术中预计肝最大安全切除范围，同时判断预后。结合我院在肝功能评估方面所做的工作，简要介绍目前临床上常用的几种肝功能评估方法。

 

一、Child 评分

Child和Turcotte在1964年首先提出了包含腹水、肝性脑病、胆红素和白蛋白这四项指标的Child-Turcotte评分系统。 Pugh在1972年改进了这一系统，加入了凝血功能（PT或INR）。类似的评分系统还包括Child-Campbell评分和ANS评分等。Child-Pugh评分（表1）在相当长的一段时间里为临床肝功能评估树立了标准。在术前评估方面，一般认为Child C级是肝切除术的禁忌征，A级相对安全，B级则依患者具体情况而定，但Child评分无法对肝切除的安全范围作出评估。

表1、Child-Pugh评分分级标准

分值

1

2

3

白蛋白（g/dl）

>3.5

2.8-3.5

<2.8

胆红素（mg/ml）

<2

2-3

>3

PT（>大于正常s）

<4

4-6

>6

腹水

无

早期、易控制

难控制

脑病分级

无

1-2级（轻度意识紊乱/嗜睡）

3-4级（明显）

A级：5-6分；B级：7-9分；C级：>=10分

然而，由于设计方法上的缺陷，其在诸多方面难以令人满意：首先，Child评分只能评估全肝功能，对于安全的手术切除范围缺乏提示意义；其次，对于胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间这些指标选择了便于记忆和推广的数值作为分界点降低了其准确性；再者，这五项在评价肝功能或预后时所占的权重其实并不一致，对于腹水和肝性脑病的严重程度的判断缺乏客观、严密的方法；第四，临床上治疗措施的应用，可部分影响这五项指标的结果，从而影响判断；最后，可能其他影响预后的因素，如食管胃底静脉曲张及破裂岀血、血清肌酐等因素也未被纳入其中。

 

二、ICG及Makuuchi标准

吲哚青绿15分钟滞留试验（indocyanine green 15 retention, ICG R15），吲哚青绿（ICG）经静脉注入患者体内，与α1脂蛋白和白蛋白结合，被肝摄取，通过载体介导的途径由肝脏排入胆道。在此过程中ICG不会被代谢分解，也不参与肝肠循环，其血液浓度易于测定。其检查在清晨空腹进行，一次静脉注入一定剂量的ICG（1.0或5.0mg/kg），注射前及后第5、10、15分钟各抽血并分离血清，在波长805nm行光电比色查ICG浓度，进而计算15分钟潴留率（ICG R15）和最大廓清率（ICG Rmax）。为减少多次采血的创伤和烦琐的弊端，有日本学者提出了脉动式ICG分光光度仪分析法：通过检测在805nm、940nm两波长下的吸光度比值，利用脉搏光度法原理就可以求得ICG和血红蛋白浓度比，将外周血测得的血红蛋白浓度值就能得到ICG浓度。此法目前已在国内应用。

ICG排泄的快慢取决于肝细胞受体的量和肝细胞功能，同时肝硬化引起的肝内动静脉分流和肝血窦血管化也会影响排泄。在现有的肝功能评估方法中，ICG R15可以较好地预测术后肝功能衰竭的发生。Fan等认为，对于肝硬化患者，ICG R15<14％，半肝切除是可行的，但当ICG R15>14％时，半肝切除手术后肝功能衰竭死亡的风险是前者的3倍。

在日本新近的肝细胞肝癌诊疗指南中，ICG R15主要用于对肝功能Child B级的患者进行术前肝功能评估。目前，Makuuchi等人已经建立了基于ICG R15的临床综合评估体系（图1)，用于术前评估安全切除范围，在日本国内得到了较为广泛的认可和应用。

图1、Makuuchi基于ICG R15的术前临床综合评估体系

 

 

MELD评分

很多年前就已有人发现肌酐和血钠水平是肝硬化晚期患者的重要预后因素。2000年，由Mayo Clinic领导的一项多中心临床研究随访了231例TIPS术后的患者，采用COX比例风险模型进行了生存分析，最终获得了MELD评分，公式如下：

MELD=11.2×ln(INR)+9.75×ln(Cr)+3.78×ln(TBil)+6.43

2002年，美国的移植器官分配组织（United Network for Organ Sharing Transplant Surgery）将其作为评价肝移植受体优先程度的标准。这一评分被用于移植肝分配标准之后，肝移植等候名单中的患者死亡率大幅下降了15%。

2006年，Biggins等首先提出MELD-Na评分：MELD-Na=MELD - 1.59×（135-Na）。随后的临床观察表明MELD-Na评分是肝硬化患者长期和短期死亡率的独立影响因素。Kim等总结发现血钠浓度在125-140mmol/L之间时与死亡率之间的相关性较好，进而将125mmol/L和140mmol/L作为上下界将Cox比例风险模型进行了修正，得出了新的MELDNa评分：MELD-Na=MELD - Na-0.025MELD（140-Na）+140。新的MELD-Na评分可以更好地预测自登记后90天内的死亡率，当血钠在125mmol/L～140mmol/L这一区间时，血钠每降低1mmol/L，死亡的风险就会升高5%。

 

三、CT体积计算

基于肝脏移植的需要，Urata等在1995年总结了96例日本患者的数据，得到了标准肝脏体积的计算公式，成人单位体重的肝脏体积为20.5±1.9ml/kg，单位体表面积的肝脏体积为712.0±51.2ml/m2，同时肝脏重量和体积之间存在1.19ml/g的转换系数。欧美各国学者也已总结出了不同种族人群的肝脏体积（或重量）与体重（或体表面积）之间的计算公式，但各种族人群的公式不一定通用。

活体肝移植的经验告诉我们，全肝30%～35%的剩余体积对供体是较为安全的。一般意义上认为40%的估计标准肝体积或移植物受体重量比为0.8%的供肝对受体是必需的，小于这一低限则容易发生小肝综合征，但目前已有报道的肝移植术后存活的体积极限为受体体重的0.59%。

随着计算机技术的发展，CT体积计算可以较准确地计算出解剖性肝切除后的剩余肝体积。但肝脏实质病变对肝功能的影响却无法从CT作出准确的判断，CT所能显示的仅仅是肝脏的形态和体积。因而，在活体肝移植供体的术前评估中，肝脏穿刺组织学检查依然是常规术前项目，在合并肝脏实质病变的肝脏肿瘤安全切除范围的评估中仍需要更多地依赖临床医师的个人经验。

 

四、去唾液酸糖蛋白受体功能显像技术

从前面介绍的几种肝功能评估方法可以看出，除了CT三维成像技术能计算出剩余肝的体积，其余评估均无法预测术后剩余肝脏的功能。另外，在肝脏病变情况下体积并不能代表功能，故目前尚缺乏一种三维的肝脏功能评估系统，应用该系统，可模拟手术切除，并能反映出剩余肝脏的功能，最后用以推算出手术风险供临床医师。

北京协和医院肝脏外科应用去唾液酸糖蛋白类似物GSA/NGA（galactosyl human serum albumin/neogalactosyl albumin）特异性结合去唾液酸糖蛋白受体（Asialoglycoprotein Receptor, ASGPR）的特点开展了此方面的工作。

ASGPR特异地存在于哺乳动物肝细胞表面，将糖蛋白从血液中摄取并转运到肝细胞的溶酶体，分解为氨基酸，维持血浆糖蛋白的动态平衡。在肝炎、肝硬化等病理状态下ASGPR水平下降，肝细胞癌细胞内ASGPR水平很低，而肝转移癌没有该受体，梗阻性黄疸患者受体水平有所下降，但没有达到肝硬化时的水平。用放射性核素标记ASGPR的特异性配体，采用SPECT技术可以定量地反映ASGPR的功能状态及其在肝脏的三维分布。

针对ASGPR的特异性显像剂包括99mTc-NGA、99mTc-GSA等。99mTc-NGA由Vera等人合成，因99mTc与NGA存在一定比例的非特异性结合，且其稳定性不够理想。Kudo等人于1991年率先合成出了99mTc-GSA，在NGA分子中加入4-6个DTPA分子，通过DTPA螯合99mTc，使得稳定性增强。

根据99mTc -GSA的SPECT图像，可以得到评价肝脏功能储备的参数和肝脏功能的三维分布。关于99mTc -GSA显像肝功能参数的计算，目前主要包括两大类：（1）以不同时间心、肝放射性比值HH15和LHL15两个参数来代表肝功能，这类方法计算简便，且多数学者发现其与血清学肝功能指标存在相关性，并能用于预测肝功能衰竭的风险，但因需要划出肝、心感兴趣区，故其计算过程存在一定的随机性；（2）建立药代动力学模型，通过非线性曲线拟合的方法得到受体浓度（R0）、受体总数（Rtotal）、最大清除率（GSA-Rmax）等参数，可以定量地评估有功能的肝细胞的数量，并与传统的肝功能检查指标以及Child评分成正相关，部分学者已在临床应用。因模型中所涉及的参数过多，计算过程过于复杂，虽相关的课题组开发了数据处理软件但也存在不稳定性，故只适用于部分患者。

北京协和医院和解放军总医院合作，在总结现有计算方法的基础上，建立了较为简单的两室药代动力学模型，并获得了新的评价参数：摄取指数（uptake index，UI），其计算过程稳定可靠。经过对40多例患者的分析发现，UI值与传统的血清学肝功能存在显著相关性。目前的结果提示，UI<0.6时，存在肝功能衰竭的风险。在此研究成果的基础上，同清华大学合作，初步建立了计算机程序，获得了肝脏的三维立体功能影像，并可在此程序的界面上模拟手术切除，计算出各部分肝脏功能的比例，为进一步获取模拟肝脏切除术后肝功能衰竭的风险指数打下基础。

 

五、其他方法

透明质酸盐（hyaluronate acid, HA）主要反映肝窦内皮细胞的功能，其与肝硬化的程度成正相关，且肝切除术及经皮经肝门脉右支栓塞术后1小时即显著高于术前，门脉右支栓塞术后左肝代偿性增生的能力与术前HA水平成负相关。HA与ICGR15、肝细胞生长因子、前白蛋白具有很好的相关性。

半乳糖清除试验（galactose elimination capacity, GEC），为口服半乳糖（0.5mg/kg）后序贯抽血查血清半乳糖浓度，从而用于评估各种肝病状态下肝脏的储备功能。Redaelli等报道在258例患者中，GEC高于6mg/min/kg则与存活时间显著相关，低于4mg/min/kg时并发症和死亡率显著升高。也有学者将GEC用于活体肝移植受体和供体术后肝功能的评估，但GEC仍无法准确评估肝脏安全切除范围。

 

小结

总之，在对肝脏占位合并肝炎、肝硬化患者进行切除手术前，对肝脏储备功能、术后剩余肝脏功能进行较准确的评估非常重要。我们目前尚在使用的术前全肝功能指标与临床经验的结合，以及通过CT进行剩余肝脏体积的计算都存在着一定的缺憾，有待于改进。基于ASGPR的三维肝脏功能显像技术可能是一个有前途的方式，目前尚未完全成熟。随着人们对于ASGPR配体研究的逐渐深入，新的更加符合肝脏代谢特点的药代动力学模型将会被开发出来，希望以后能为肝脏切除手术提供有价值的参考依据。

另外，只有在术前术后强化代谢管理，配合手术方式和技巧的改进，才可能发挥各种评估方法的价值。

 

 

 

 

 

 

 

 

Reference：

Arroyo V, Rod es J, Guti errez-Liz, et al. Prognostic value of spontaneous hyponatremia in cirrhosis with ascites. Digestive Diseases and Sciences, 1976, 21(3): 249–56.

Ashwell G, Steer C. Hepatic recognition and catabolism of serum glycoproteins. JAMA, 1981, 246(20): 2358–64.

Chandramohan A, Eapen A, Govil S, et al. Determining standard liver volume: Assessment of existing formulae in Indian population. Indian Journal of Gastroenterology, 2007, 26(1): 22-5.

Child C, Turcotte J. Surgery and portal hypertension. Major Probl Clin Surg, 1964, 1: 1–85.

Christensen E. Prognostic models in chronic liver disease: validity, usefulness and future role. Journal of Hepatology, 1997, 26(6): 1414–24.

Fan S T．Methods and related drawbacks in the estimation of surgical risks in cirrhotic patients undergoing hepatectomy. Hepatogastroenterology, 2002，49(43): l7-20.

Fan S, Lo C, Liu C, et al. Safety of donors in live donor liver transplantation using right lobe grafts. Archives of Surgery, 2000, 135(3): 336–40.

Freeman Jr R, Wiesner R, Harper A, et al. The new liver allocation system: moving toward evidence-based transplantation policy. Liver Transplantation, 2002, 8(9): 851-8.

Ha-Kawa S. A quantitative model of technetium-99m-DTPA-galactosyl-HSA for the assessment of hepatic blood flow and hepatic binding receptor. Journal of Nuclear Medicine, 1991, 32(12): 2233–40.

Heinemann A, Wischhusen F, Puschel K, et al. Standard liver volume in the Caucasian population. Liver Transpl Surg. 1999, 5(5): 366-8.

Huo T, Lin H, Hsia C, et al. The MELD-Na is an independent short-and long-termprognostic predictor for hepatocellular carcinoma: A prospective survey. Digestive and Liver Disease, 2008, 40(11): 882–9.

Jochum C, Beste M, Penndorf V, et al. Quantitative liver function tests in donors and recipients of living donor liver transplantation. Liver Transplantation, 2006, 12(4): 544-9.

Kaibori M, Ha-Kawa S, Matsui K, et al. Usefulness of 99mTc-GSA liver scintigraphy for the evaluation of liver regeneration in donors after living-donor liver transplantation. Transplantation Proceedings, 2008, 40(8): 2457–9.

Kokudo N, Vera D, Makuuchi M. Clinical application of TcGSA. Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30(8): 845–9.

Kudo M. Validation of in vivo receptor measurements via in vitro radioassay: technetium 99m-galactosyl-neoglycoalbumin as prototype model. Journal of Nuclear Medicine, 1991, 32(6): 1177-82.

Llach J, Gines P, ArroyoV, et al. Prognostic value of arterial pressure, endogenous vasoactive systems, and renal function in cirrhotic patients admitted to the hospital for the treatment of ascites. Gastroenterology, 1988, 94(2): 482–7.

Makuuchi M, Kokudo N, Arii S, et al. Development of evidence-based clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in Japan. Hepatology Research, 2008, 38(1): 37–51.

Malinchoc M, Kamath P, Gordon F, et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology, 2000, 31(4): 864-71.

McGARY C, Raja R, Weigel P. Endocytosis of hyaluronic acid by rat liver endothelial cells. Biochem J, 1989, 257(3): 875-84.

Miki K, Kubota K, Inoue Y, et al. Receptor measurements via Tc-GSA kinetic modeling are proportional to functional hepatocellular mass. The Journal of Nuclear Medicine, 2001, 42(5): 733-7.

Mizuguchi T, Katsuramaki T, Nobuoka T, et al. Serum hyaluronate level for predicting subclinical liver dysfunction after hepatectomy. World Journal of Surgery, 2004, 28(10): 971-6.

Monoe T, Nomura T, Nakao H, et al. Prognostic indicators estimated by 99mTc-GSA in acute liver damage. Hepatology Research, 2005, 31(3): 153-9.

Pugh R, Murray-Lyon I, Dawson J, et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. British Journal of Surgery, 1973, 60(8): 646–9.

Saito S, Yamanaka J, Miura K, et al. A novel 3D hepatectomy simulation based on liver circulation: Application to liver resection and transplantation. Hepatology, 2005, 41(6): 1297–1304.

Sawamura T, Nakada H, Hazama H, et al. Hyperasialoglycoproteinemia in patients with chronic liver diseases and/or liver cell carcinoma: asialoglycoprotein receptor in cirrhosis and liver cell carcinoma. Gastroenterology, 1984, 87(6): 1217-21.

Schneider P. Preoperative assessment of liver function. Surgical Clinics of North America, 2004, 84(2): 355-73.

Shiomi S. Evaluation of fulminant hepatic failure by scintigraphy with technetium-99m-GSA. Journal of Nuclear Medicine, 1997, 38(1): 79–82.

Tamaki S, Ueno T, Torimura T, et al. Evaluation of hyaluronic acid binding ability of hepatic sinusoidal endothelial cells in rats with liver cirrhosis. Gastroenterology, 1996, 111(4): 1049-57.

Tanaka A, Tanaka K, Shinohara H, et al. Extension of the indication for living related liver transplantation from children to adults based on resolution of graft size mismatch in relation to tissue oxygenation and metabolic load: a case report. Transplant International, 1996, 9(S1): 174-7.

Urata K, Kawasaki S, Matsunami H, et al. Calculation of child and adult standard liver volume for liver transplantation. Hepatology, 1995, 21(5): 1317–21.

Vauthey J, Abdalla E, Doherty D, et al. Body surface area and body weight predict total liver volume in Western adults. Liver Transpl, 2002, 8(3): 233-40.

Vera D. Measurement of receptor concentration and forward-binding rate constant via radiopharmacokinetic modeling of technetium-99m-galactosyl-neoglycoalbumin. Journal of Nuclear Medicine, 1991, 32(6): 1169–76.

Vera D. Tc-99m galactosyl-neoglycoalbumin: in vitro characterization of receptor-mediated binding. Journal of Nuclear Medicine, 1984, 25(7): 779–87.

Wiesner R, Edwards E, Freeman R, et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology, 2003, 124(1): 91–96.

Yachida S, Wakabayashi H, Kokudo Y, et al. Measurement of serum hyaluronate as a predictor of human liver failure after major hepatectomy. World Journal of Surgery, 2000, 24(3): 359–64.

Yu HC, You H, Lee H, et al. Estimation of standard liver volume for liver transplantation in the Korean population. Liver Transplantation, 2004, 10(6): 779–83.

董一女, 毛一雷. 肝脏显像分析肝脏功能的现状和展望. 中华临床医师杂志，2007，1(3): 211-4.

杜顺达, 毛一雷, 李方, 等. 二乙基乙酰苯胺亚氨二醋酸三维显像在肝切除术前肝功能评估中的应用. 中国医学科学院学报, 2008, 30(4): 409-14.

毛一雷, 董一女, 杨文江, 等. 99mTc-GSA的制备及其药盒化研究. 同位素, 2008, 21(3): 88-94.

毛一雷, 董一女, 张现忠, 等. 99mTc-DTPA-半乳糖人血清白蛋白在不同小鼠肝损伤模型中肝功能显像的应用. 中国医学科学院学报, 2008, 30(4): 404-8.

毛一雷, 张涛, 桑新亭, 等. 应用单光子发射型计算机断层显像评价剩余肝功能的动物实验研究. 中华外科杂志, 2007, 45(9): 609.

毛一雷, 张涛. 肝硬化患者术前肝功能评估方法的现状和进展. 中国医学科学院学报, 2006, 28(6): 849-52.

张涛, 毛一雷. 肝去唾液酸糖蛋白受体显像：三维分段肝功能评估的前景.基础医学与临床, 2006, 26(5): 538-41.