青春期多囊卵巢综合症的诊治现状

主讲：杨正望教授 单位：湖南中医药大学第一附属医院妇产科济南市妇幼保健院青春期保健/少儿女科孔美荣

多囊卵巢综合症是临床上高发的一类妇科疑难杂症，也是生殖领域里面的一个难点。青春期多囊卵巢主要是发生在青春发育期14-20岁之间，它与成年的多囊卵巢综合症有一定的相关性，但也有它的特殊性。

青春期内分泌的特点:从生理角度讲，青春期下丘脑-垂体-卵巢生殖轴的功能不完善，下丘脑对于雌激素的正反馈作用也存在缺陷，尤其初潮后的1-3年多数是无排卵的月经周期，这是生理性无排卵周期。随着下丘脑-垂体-卵巢生殖轴的发育成熟，在青春晚期才建立排卵功能，这是它的生理特点。青春期容易出现不规则月经，所以月经初潮2年以后才能确诊是否是月经失调。

青春期和肾上腺卵巢合成雄激素偏于增多状态，青春期女孩有雄激素偏高的表现，比如痤疮、多毛。青春发育期机体组织对胰岛素的敏感性偏于低下，所以容易出现生理性胰岛素抵抗，加上高雄激素血症的表现，本身也有这样的生理状况和生化指标，所以要特别注意生理方面的特点。青春期少女的影像学检查往往可以看到多卵泡卵巢，如果没有准确的概念，容易造成误诊，这种卵泡随着到成年的过度会逐渐减少。青春期促性腺激素释放的脉冲频率与成年女性不同，脉冲频率更快，增幅更大，尤其是LH的分泌增加，所以往往在内分泌检查时出现LH高于FSH的状况。根据不同年龄阶段、卵巢不同周期，学会分析它的值这是青春期的生理特点。

青春期的生理变化与青春期多囊卵巢综合症怎样鉴别？首先，肾上腺皮质增生容易在青春期出现，Cushing综合征、分泌雄激素的肿瘤也容易在早期出现，然后再考虑生理和病理的区别，即是多囊卵巢还是生理性表现。正常青春期的生理变化和多囊卵巢的临床表现还是有一些差异的。一是多毛和痤疮，正常青春期长青春痘是散在的，不会太明显，而多囊卵巢的这种表现往往很严重，而且是难治、久治不愈的，有时候在皮肤科治疗很久得不到效果。第二生理期一般可以不治自愈，呈周期性表现和散在出现。青春期初潮2年以后仍然不能建立正常的月经周期就是不规则的月经周期和不能有正常排卵的月经周期，第三，青春期的体重过度增加，但不随着年龄的增大持续出现，多囊卵巢患者肥胖是是逐渐加重的，这就要引起注意。还有皮肤的改变，痤疮不论在脸上、胸部还有背部都出现，此外，还有一些有家族史，这是青春期多囊卵巢和正常青春期的女孩一些可能持续的表现，要注意鉴别。

青春期多囊卵巢综合症的发病机制不是很明确，有几个方面的学说。一种是认为多囊卵巢综合症可能是青春期的延续和扩大，所以称之为超青春期和青春期亢进，主要是由于青春期生理性胰岛素的抵抗进一步发展，在发展成熟的过程中没能自行调节过来，进一步发展为病理性的胰岛素抵抗，这种病理性胰岛素抵抗可以持续到更年期，成为多囊卵巢综合症发病的中心环节，这是内分泌的改变。胰岛素的持续存在成为病理状态后，除了影响外周组织的糖代谢，还使骨骼肌和脂肪组织对于胰岛素的敏感性也降低，所以这类女孩肥胖是向心性的，进一步也会出现卵巢多囊性的改变。第二关于遗传学说，国内研究，发现有很多基因异常来支持该理论，因为多囊卵巢的临床表现和症状具有很强的异质性，不是每个人都是一样的症状，由于个体差异，它的病理生理显示多因素、多病因，这被认为可能与遗传有关。第三，青春期的多囊卵巢综合症与胎儿起源有关，这个学说从20世纪80年代开始，国内认为胎儿起源学说与成年后的一些疾病存在相关性，其中青春期PCOS也是其中与胎儿状态有关的疾病之一，认为宫内的营养不良可以导致胎儿发育迟缓和低出生的体重。胎儿有自我调节能力，为了确保自己在宫内的生存，它会以一些代谢或者调节自身内环境来适应这种生长变化，一直持续到出生以后，实际上它在这个过程中已经埋下了不正常的因素。出生后为了追赶生长会分泌更多的胰岛素来获得更大的体重的增加，所以这类导致内分泌失调不是后天造成的，认为与先天有关。这三个方面的学说与青春期PCOS的相关性，提示青春期PCOS应该从胎儿时就开始关注。

青春期PCOS的临床特征：一是月经模式，正常少女在月经初潮2年就恢复正常，而青春期PCOS可能从初潮开始超过2年还是不正常，根据临床观察，也有部分初潮2年正常，2年以后开始不正常，这种状况的发生率还很高，可以确诊为青春期PCOS的患者的月经异常可达87.9%。国内的文献报道，其中55.2%月经稀发，20.7%闭经，12.1%月经不规则紊乱或者频发、经期延长或者月经过多等，尤其以青春晚期接近18或20岁月经稀发更多，占40%以上。第二是多毛和痤疮，文献报道发生率3.8%，过渡到成年以后会逐渐减少，痤疮也是散在的分布的，但是青春期PCOS多毛和痤疮是逐渐加重的，不会随着过渡期结束而消失，甚至可能越来越严重。第三是肥胖，在文献的报道里多囊卵巢患者肥胖的发生率达50%，有的甚至达到70%，腰围/臀围＞1.085，肥胖大部分是由青春期开始的，所以青春期肥胖应该引起高度的重视，而肥胖的PCOS患者高雄和胰岛素的抵抗更为严重。第四是超声下的卵巢形态，青春期少女卵巢也会出现多卵泡的状态，一般在10个以内不考虑，大于11个以上才考虑多囊卵巢综合征的可能，其它的指标是卵巢的体积增大，间质回声增强，这是B超下鉴别的要点， B超下的状态可以看到川竹或者像石榴样的表现。第五个方面是生化指标，胰岛素抵抗和糖耐量的异常，它们从生理性的胰岛素抵抗进一步持续发展成为病理性的胰岛素抵抗，一直可以持续到更年期，对于糖耐量的异常现在的检测手段不是金标准，所以导致这方面作为临床诊断有一定难度，我们往往会做糖筛查和糖耐量的检测，或者结合空腹血糖、胰岛素和餐后2小时血糖来分析它们的比值，国内报道这个发生率是24.1%，如果同时有胰岛素抵抗，糖耐量的发病率就更高，可达到40%。还有一个生化指标是生殖内分泌异常，76.27%的PCOS患者有LH水平升高，LH、FSH以及雄激素这些指标在中国PCOS中有独立的因素，尤其是LH，成为了中国PCOS发病的独立因素，尤其瘦型的患者LH/FSH比超重患者明显增高，超重的患者以胰岛素抵抗更为多见。

目前国内没有专门用于青春期PCOS的诊断标准，专家们建议PCOS的诊断标准也是参照成年人的诊断标准，但是尤其重视突显代谢异常在早期诊治中的重要地位，所以在诊断时要特别关注这方面的指标，目前比较公认的指标有三项：一是初潮2年后不能建立规则的月经周期，月经失调的程度进一步发展为稀发、闭经或其他的月经失调，以临床表现为主，与排卵有关系，但不像成年女性以排卵为主，更多是临床表现为它的诊断依据。第二是雄激素水平超过生理界定值或者有中重度反复发作的痤疮，可能检测雄激素有时不是很敏感，但是的确有很多高雄的体征表现，如果雄激素检测水平不高，但是有明显的高雄体征和表现，我们也可以作为它的诊断依据。第三是卵巢符合鹿特丹诊断形态学的变化。卵巢的检查不建议用腹部B超，因为很多青春期PCOS患者没有性生活，建议直肠超声，更加贴近卵巢，也更加准确一些，卵巢的体积和间质回声增强。有人特别强调胰岛素抵抗的相关指标应该列入诊断标准，但是还没有看到这方面的指南。强调代谢异常在青春期要重视，因为这对于指导治疗有很重要的作用，总体来讲，诊断方面和成人的PCOS相比，是以排除性为主的诊断，必须排除相关的疾病以后才诊断为青春期PCOS。

发生在青春期方面的多囊卵巢综合症有很多的影响因素，包括正常的发育以及其他因素，所以强调早期筛查后再诊断。有人提出对初潮以后2-3年仍然月经不规则的青少年，如果有以下的这些高危因素，应该进行筛查：第一是家族史，直系血亲有PCOS的病史，包括母亲、姨妈、姑妈或者表姐、堂姐都可以考虑；男性家属的秃顶不仅是父亲，伯父、叔父都要考虑，这些也属于家族史的一种表现；第二是家族直系血亲里有糖尿病史、高血压史和肥胖史。青春期前自身的肥胖可能与小孩自身的生理状况有关系，可能和胎儿畸形有关或者母亲妊娠期糖尿病有关，或者出生以后喂养的不当、营养的失调导致过度的肥胖，这要引起重视，进行筛查。第三是胎儿时期明显的疾病史。有过胎儿生长受限或者出生以后快速的生长，或者有过高的出生体重，即巨大儿也要引起注意。我们要搜集这方面的资料，要询问这些情况。第四是肾上腺皮质功能早现，很早就出现了肾上腺皮质功能亢进的症状，或者阴毛提早出现，这种提早出现的情况也要关注，家长要定期随访检查。还有月经初潮提早，现在月经初潮提早已经是一种普遍现象，但是将来继续筛查还是必要的，这到底是否正常应该引起关注。第六方面是超重或者肥胖。第七是持续的无排卵月经状况，月经几个月不来，一来就是很久不干净的无排卵月经。第八是高雄的表现；代谢综合征，代谢综合征更复杂，它涉及多个系统、多个指标的一些影响，如果肥胖患者出现代谢综合征或者多方面的疾病，也要注意关注生殖的问题。不同疾病的情况下也可能诱发青春期PCOS，包括胰岛素受体基因缺陷引起的或者先天性脂质营养失调的基因缺陷，有糖原积累病而受到高剂量的口服葡萄糖的治疗以后这样的患儿，患过1型糖尿病的患者都应该纳入青春期PCOS筛查的范围。

青春期PCOS的治疗理念和相关的药物与成年人有一些区别，应该引起重视。治疗理念要提倡早期干预，筛查实际上也属于早期干预，针对不同的内分泌特征、生殖内分泌特征或者胰岛素特征以及家族型的关系。不同的内分泌特征和疾病时期要进行针对性的个体化治疗。PCOS的治疗应该有一个长期的、针对病理环节的理念，分为近期目标和远期目标。近期目标是调节月经周期、控制多毛、痤疮和体重，要尽量纠正内分泌和代谢的异常，避免远期的并发症。远期目标是预防糖尿病、子宫内膜增生过长以及一些成年以后的疾病。

对于青春期PCOS首要的具体的措施是生活方式的调整，包括饮食结构方式的调整和锻炼来降低体重，孩子早餐一定要吃好，中餐可以吃饱，晚餐尽量少，坚持好的一部分患者得到了相应的改善。第二，对于明显的内分泌和代谢异常需要进行药物治疗，要及时的治疗高雄，控制糖、脂代谢紊乱。生长发育期要特别注意这些药物的副反应以及代谢对她发育的影响，不能因为治疗而带来新的问题。第三，关于胰岛素抵抗，肥胖伴有代谢综合征的患者，目前的观点不论是否诊断PCOS，不管月经或者多囊卵巢有没有明显的改变，都应该首先进行治疗。促排卵的治疗使其建立规律的月经周期，部分患者即使没有确诊PCOS，如果她的月经周期不规律，也应该有干预意识。

目前西医在这方面的药物有三大类，一类是口服避孕药，口服避孕药除了抑制卵巢源性的雄激素外，还有多个抗雄激素的机制，包括促性腺激素的过度分泌，尤其是LH的过度分泌，它会促进雌激素卵泡膜细胞分泌过多的雄激素的源体物质，所以抑制促性腺激素分泌能够改善雄激素过高，还可以抑制肾上腺来源雄激素过度分泌和抑制胰岛素样生长因子的作用，胰岛素样生长因子能够影响胰岛素的代谢，再影响雄激素的代谢，起到一系列的反应，所以口服避孕药能够改善这些方面，而且在改善高雄和改善多毛与痤疮有明显的有效性。但是也有一些轻微的不良反应，包括水钠储留或者体重增加、乳房胀痛以及情绪的改变，静脉血栓这些不良反应在青春期少见。常用的药物有妈富隆，主要是去氧孕烯；优思明主要含有屈螺酮，这几年用的比较多，也是比较新的药物，可以改善雄激素症状引起的痤疮、脂溢性皮炎，不良作用相对小，而且不会增加体重。达英35对高雄的反应特别明显，因为它首先被人们发现就是治疗高雄引起的痤疮，虽然是长效的孕激素，但是抗雄的作用在三者里最强，它可以与雄激素竞争受体，而且不产生雄激素样的效应，所以达英35也有认为在身高已经基本定型以后再使用4-6个周期，吃的时间太长要慎重。第二类药物是抑制雄激素作用的药物，使用不多，有环丙孕酮、氟他胺、安体舒通。我见过一些吃安体舒通反而导致月经不调的患者它可能除抗雄外还有其它的一些机制。氟他胺治疗雄激素的一些体征指标，效果还很好，但是对于治疗青春期PCOS还是要慎重，要考虑多方面的利弊。第三类是胰岛素的增敏剂，胰岛素的增敏剂可以对PCOS产生内分泌和代谢两方面的作用，而且被越来越多地使用，主要有双胍类、噻唑烷二酮类化合物如罗格列酮、曲格列酮，二甲双胍用于PCOS虽然随访时间较短，但是现有的数据都显示它可以改善月经周期，恢复排卵。中西医结合治疗效果的结论还不确定，在征得患者或家属同意后，一般早晚各吃1粒，改善月经也很明显，比既往单纯用中药要好。对于一些PCOS的高危人群如低出生体重和性早熟，有学者认为这些患者预防性的使用二甲双胍也是可以的，而且使用以后各项参数都有明显的改善，包括代谢指标和内分泌指标、月经情况都有明显的改善。如果单纯用药，一旦停药原来的临床症状很快就恢复，容易反复，所以它的疗效不稳定，但是见效快，。对于PCOS治疗是否需要长期用药还有疑问，是否终身用药也有疑问。

目前中医药对于PCOS的治疗我认为还处于经验治疗和学术探索阶段，还没有从中医角度针对青春期PCOS进行治疗的循证医学研究的结果。中医的理念我认为可以解释青春期PCOS发病的机制，一是脏腑失调--肾虚，先天肾气虚弱导致胎儿时期起病，后天的环境因素、饮食因素可能会影响到孩子的正常发育。生长发育由肾气所主宰，这些也影响了正常肾气的重生。肝郁也是多见的现象，现在的孩子虽然物质丰富，但是繁重的学习压力相当大。然后是脾虚，现在小孩暴饮暴食也不卫生，损伤脾胃。还有其他比如环境因素、过度保健品或者药物干预等都是它的发病因素。

目前中医对于PCOS的治疗主要是以中医的调节理疗作为原则，从方法理论上讲是相对安全稳妥的，但是很难突破疗效和疗程的不确定性，很多的中医理念还没有形成法定的方案，可能这个人治疗成功率高一些，另外的人用同样的方和药治疗，如果辩证不准确、经验不足也会影响治愈率。但是我觉得要站在患者长远的角度有两点我们应该把握住：一是治疗多囊卵巢综合症一定要重视卵巢的特点，它在生长发育时期是不完善的，我们要保护生殖健康，所以要顺应青春期发育的生长特点，保护她的生殖功能和正常的发育机制，不能因治疗而影响患者的正常发育。治疗应该以天癸的成熟，冲任的充盛为主要目的，用药一般以调整脏腑功能为主，促进卵巢发育成熟。我用的方中大补元煎、归肾丸结合逍遥散、归脾汤使用的频率很高，这些方子相对安全稳妥，效果好。我不主张用过分的通、破、活这样的药物。有时候不得已要用到一些祛邪的药物，祛邪不忘扶正，即使是一些痰湿壅阻的肥胖患者可能要用到化痰、散结这类的药物，但是要重视健脾胃，保护脾运功能，对于一些郁火炽盛重度的痤疮患者，有的是肝郁化火或阴虚火旺，在治疗痤疮时要考虑这张方有没有过度营血的药物，对于卵巢明显增大的多囊患者，可能要用到活血化瘀消癥的药物，但是要看一看这里面有没有调畅气血的药物，不能完全一味的破血攻坚。这类药物我们还是要慎用，很多药物可以用到平衡的，像定坤丹这些是比较安全平衡的，妇科石韦片、逍遥丸还是相对敢用，是以调和的状态来治疗，不要过度的活血化瘀，如血府逐瘀汤在一定的时期可以用，但是不要长期使用。因为多囊卵巢综合症是一个可能需要终身治疗的疾病，所以治疗更应该从长远考虑。

治疗的原则：对于月经不调主要通过补肾疏肝健脾来催熟她的天癸，充盈冲任，中医讲女子七岁肾气盛，齿骼发长，二七而天癸至，任脉通，胎从脉生，是以时下。所以月经产生的前提是以肾气要冲盛，任脉要通，冲脉要盛。对于痤疮可能用到清肺热、降瘀火、通积滞，有大便干结还要用到通便的药物，一定要兼顾养阴，在这一方面我用的较多的是瓜石汤，更严重的用玉舟散，是四物汤加调胃承气汤，效果也不错，这样顾护了气血阴血，又能清掉体内的瘀火和湿热。症瘕有时候需要化痰滞、消瘀结，以调畅气血为目标，用药时一定要考虑处方是否均衡。对于肥胖患者要用到化痰湿、消脂肪的一些药物，要考虑阶段性的使用，不要长期使用，有的可能用到胆南星、知母、陈皮，用的太多又燥又伤阴也伤脾，通过多方面的调理结合中药促脾运，促使体重逐渐恢复。减得太厉害反而调起来更麻烦，所以减肥药循序渐进。

中药的内服有中药煎服或者现在的颗粒剂，合理的运用中成药有时候也一样可以达到治疗的效果。针刺治疗也是中医理论治疗的基础，，单纯针刺去除其它药物的干扰，能够改善患者内分泌，有几例患者反应非常好，现在例数还不多。耳穴压豆是我们科里面的一个项目，在耳朵上贴穴位，患者自己坚持按压，也能起到治疗作用。还有一些药膳的调整，尤校长在这方面做了生育的研究，而且有独到的药膳食疗方。

多囊卵巢综合症可以开发出更多的药膳，针对不同的型、不同的体质特征、不同的临床表现和特征也可以开发出药膳。我希望以剖砖引玉的和大家一起来探讨这些问题。第一，如何在治疗过程中把握好生长发育与疾病治疗的平衡点，使其顺利的过度到健康的成年期而最终获得正常的生殖功能；第二，如何在传统与现代的治疗手段中找到最简单有效而且疗效稳定的方法，这需要探讨和突破；第三，如何在充分继承的基础上发展新的思路并找到针对病理关键的治疗突破口。现在多囊卵巢综合症的治疗效果不好，实际上因为病理关键点还没有找准，所以导致治疗重复，要怎样解决这个病理关键的突破口，不致发生远期的并发症，这需要对这些真实的资料进行探讨，也需要不断的互相交流和启发。