毛细支气管炎诊治进展

毛细支气管炎（bronchiolitis）是婴幼儿期常见的下呼吸道炎症性病变。好发于2岁以内，尤以6个月以内婴儿最多见。多发于冬春季，呈散发性或流行性发病，后者称为流行性毛细支气管炎，又因该病以喘憋为主要特征的一种特殊型肺炎又称喘憋性肺炎。

1．病原学

呼吸道合胞病毒(RSV)是毛支最常见的病原体，占70%以上。鼻病毒仅次于RSV，是引起毛支的第二位病因，并且它的存在可能使发生重症感染的危险性增加大约5倍。此外，副流感及流感病毒、腺病毒、支原体、衣原体、脲原体、肺孢子虫等病原体是毛支较少见的病因。

2．流行病学

初次RSV感染通常发生在2岁以下，高峰在2－8个月。

RSV通过飞沫或被感染的呼吸道分泌物传播。RSV感染具有明显的季节性，其发病的高峰多发生在气候适宜的冬季。

RSV毛支与宿主相关的危险因素包括早产、生后6个月内的感染、慢性肺疾患、营养不良、先天性心脏病以及应用免疫抑制剂等。

环境危险因素包括贫困、居住拥挤及被动吸烟。增加感染频率的因素包括年龄小、多胎妊娠、特应性家族史、父母受教育程度低、家庭成员多、有年长的学龄同胞、缺乏母乳喂养、日托、被动吸烟等。

3．临床表现

多数患儿现有上呼吸道感染的症状，伴发热、纳差。逐渐出现呼吸困难、阵发性喘憋，发作时呼吸快而浅，并伴有呼吸性喘鸣、明显鼻扇及三凹征。严重病例有明显梗阻性肺气肿，常有烦躁不安、面色苍白及紫绀。胸部叩诊过清音。喘憋时常听不到湿性罗音，趋于缓解时可有弥漫性中小水泡音。因过度充气，常将肝脏推向下方。由于过度换气引起不显性失水增加和液体摄入量不足，可伴脱水、酸中毒，严重病例可合并急性呼吸衰竭、心衰、脑水肿，甚至出现窒息等导致死亡。

4．病毒免疫学

人体对RSV的免疫反应包括体液免疫和细胞免疫两个方面。

体液免疫产生的抗体又包括血清抗体及分泌型抗体。在上呼吸道，对RSV感染的抵抗力是由局部的分泌型IgA抗体介导的，而在下呼吸道则依赖血清中和抗体。对高危儿每月一次静脉内输注RSV免疫球蛋白(RSV•IVIG)，可减少RSV感染的发病率及与之相关的住院率，进一步证实了其保护作用。

细胞免疫在RSV感染中也起重要作用，且似乎对终止感染非常必要。在RSV感染性疾病的防护及发病机制中，RSV特异性细胞毒性T细胞起关键作用。研究表明，在细胞免疫缺陷的患儿中RSV感染更严重，病毒脱落时间延长，提示T细胞(CD4和CDS)对疾病恢复的重要性。CD4细胞是肺嗜酸性粒细胞及细胞因子分泌的诱导剂。在临床RSV毛支患儿中发现，CD4胞可导致肺嗜酸性粒细胞增多及血清lgE水平升高，而这种效应与血中CDS细胞的数量成反比。RSV感染期间的喘鸣则与呼吸道分泌物中白三烯及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度增加有关。

感染的细胞释放前炎症细胞因子及趋化因子，包括白细胞介素(IL)-1、肿瘤坏死因子:、IL-6及IL-8。它们激活其他细胞并聚集炎症细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及T细胞等进入气道壁和周围组织，而T细胞产生细胞因子是倾向于辅助性T胞Th1还是Th2，则依赖于局部的免疫学环境、感染史以及宿主的遗传学。Thl通常对抗病毒有效，但小婴儿有先天性的Th2优势倾向，如果这些因素不平衡则可能导致细胞损伤并使肺疾患恶化。因此，在RSV感染中，T细胞的保护及致病效应之间可能存在一种微妙的平衡。

5．辅助检查

胸片可见不同程度的梗阻性肺气肿，可伴支气管周围炎影像，部分患儿可有散在点片状样阴影。

周围血白细胞总数及分类正常。

鼻咽分泌物病毒抗原检测、病毒分离或核酸检测可阳性。

6．治疗

至今对RSV毛支仍然没有令人满意的特效治疗，本病以支持疗法为主。

可应用利巴韦林；继发细菌感染应用敏感抗生素；维持水、电解质、酸碱平衡；糖皮质激素疗效不一，有争议；可使用b2受体激动剂或肾上腺素雾化吸入。

⑴持续的利巴韦林(ribarvirin，又称病毒唑、三氮唑核苷)雾化治疗对减少临床症状的严重度及病毒脱落具有一定作用;而另一些研究则显示，利巴韦林与安慰剂在治疗毛支的疗效上没有显著性差异。因此，基于其疗效、费用及安全性，利巴韦林雾化治疗仅考虑用于严重疾病或高危患儿，包括那些有先天性心脏病、支气管肺发育不良、早产及免疫缺陷的患儿。

⑵支气管扩张剂，特别是交感神经兴奋药，可用于治疗毛支时的喘鸣，但其疗效也有争议。Bertrand等观察了雾化吸人肾上腺素或沙丁胺醇的疗效及安全性，发现肾上腺素较沙丁胺醇可更快地降低临床评分，且两者同样安全.但另一项研究则显示肾上腺素雾化吸人并不比安慰剂或一般支持治疗效果更好。

⑶大量证据显示，RSV毛支的症状可能与其免疫病理学机制有一定关系。因此，给予糖皮质激素可能是一种有效的治疗手段，这在20世纪60年代已有较深入的研究，但仍有争议。一项婴儿毛支的荟萃分析提示，全身应用糖皮质激素能改善临床症状。

Schuh等的研究结果表明，在治疗的最初4小时内服用地塞米松对减轻临床症状及疾病恢复有益。由于毛支患儿的气道急性炎症改变类似于哮喘患儿发作期的气道炎症改变，因此有人用治疗哮喘的糖皮质激素雾化吸人疗法来治疗毛支。但大多数设计很好的研究都不能显示吸入或全身应用糖皮质激素可以使毛支患儿获益。

⑷Martinon等应用一种低密度气体混合物heliox(70%氦及30%氧)治疗毛支。结果表明，在中、重度的毛支患儿中应用heliox可改善临床呼吸状态，显著改善临床分数，减少伴随的心动过速及呼吸急促。这种有益的反应发生在给予heliox治疗的第1个小时内，并在治疗期间持续有效。此外，应用heliox治疗的患儿在重症监护病房的住院时间缩短。但这些疗效尚需长期的前瞻性研究加以证实。

⑸毛支的处理还包括一些支持性的治疗，如静脉补液、吸人湿化氧、减少呼吸道分泌物及保持气道通畅，必要时可进行气管插管和机械通气。

7．预防

预防性的治疗也非常重要，尤其是在高危的小婴儿。RSv-IVIG是一种高效价纯化的免疫球蛋白，每月静脉滴注一次可使毛支的住院率减少41%，并能显著降低RSV感染的高危患儿症状的严重程度。

palivizumab(Synagis)是一种人源的单克隆抗体，可直接对抗RSVF蛋白而呈现中和活性。每月肌肉注射15mg/kg, palivzumal可使与RSV相关的住院率减少约55%。在临床试验中没有应用palivizumab引起严重不良反应的报告。两种预防方法均安全有效，但药费昂贵，因此仅限用于高危患儿，且二者在先天性心脏病及免疫缺陷儿童中的应用也尚未被评估.

8．预后

本病病程2-3天达高峰，一般预后好，死亡率小于1%。如有先天性心脏病、早产、支气管肺发育不良、免疫缺陷、囊性纤维化死亡率明显增高。有些患儿可发展成为反应性气道疾病。