靶疗丨除了抗HER-2治疗，乳腺癌还有哪些靶向治疗

靶向治疗在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，所以使用靶向药物进行治疗，最为关键的就是选择合适的靶点。除了前面讲到的人类表皮生长因子受体2 ( HER-2)，乳腺癌靶向治疗还有哪些治疗靶点和药物？

目前已经探明的乳腺癌靶点还有：血管内皮生长因子( VEGF)、上皮生长因子受体( EGFR)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mTOR)信号通路、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP)和周期蛋白依赖性激酶4 /6( CDK4/6)。下面就逐个给大家介绍：

1、针对VEGF靶点的药物

血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，而血管新生是导致肿瘤发生、发展、转移的主要原因，因此,靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。

目前，可应用于乳腺癌的抗血管新生药物包括：靶向VEGF的贝伐单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的雷莫卢单抗，以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。

（1）贝伐单抗

• 贝伐单抗（bevacizumab）是全球首个针对血管内皮生长因子A（VEGF-A）亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性，影响新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。

• 2004年2月美国FDA批准贝伐单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床，但后续研究发现贝伐单抗联合化疗能提高HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌的mPFS，但OS不获益，且严重不良反应发生率增加。因此，2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐单抗用于乳腺癌治疗的适应证，但是在肺癌、结肠癌、脑癌 及肾癌临床治疗中的应用依然得到认可。

• 但贝伐单抗在晚期乳腺癌的研究并未终止，IMELDA、TINIA等多项研究显示贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后，二线及三线贝伐单抗联合单药化疗仍可取得PFS及OS获益。

• 尽管以上阳性结果重新唤起人们对贝伐单抗治疗的信心，但是，鉴于获益与风险的评估，2014年美国ASCO进展期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出，贝伐单抗只适合于症状严重或危及生命的内脏转移病人。

（2）索拉菲尼

• 索拉菲尼（sorafenib）是一种针对包括VEGFR等多个酪氨酸激酶受体的多靶点抗血管生成的口服药物。

• 研究比较索拉菲尼联合化疗对治疗期间或之后进展的HER-2阴性转移性乳腺癌的疗效显示PFS具有统计学意义，但改善的临床意义较小，还有待进一步的临床研究。

2、针对EGFR的药物

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色。EGFR也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑制有关。

（1）西妥昔单抗

• 西妥昔单抗（cetuximab）可以特异性地作用于EGFR胞外区，竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合使得受体失去活性，从而阻断肿瘤细胞内信号传导，抑制增殖并诱导凋亡。

• 在治疗乳腺癌方面，大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用，相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高。

（2）厄洛替尼 

• 厄洛替尼（Tarceva）也是高效小分子酪氨酸激 酶抑制剂之一，是以表皮生长因子受体为靶点的特异性药物，直接作用在细胞内，并通过与腺嘌呤核苷三磷酸竞争，并与受体络氨酸激酶胞内催化部位相结合，阻断信号传导，进而对癌细胞的迁移与增殖起到抑制作用，提高患者的化疗敏感性。

3、针对mTOR的药物

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是细胞内存在的一个重要的信号通路，在乳腺癌的发生发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。

• 它一方面处于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药；

• 另一方面，它还与雌激素受体（ER）信号通路交互激活，参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。

依维莫司

• 依维莫司是mTOR靶蛋白的抑制剂，大量研究证明，依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆转芳香化酶抑制剂耐药。依维莫司联合曲妥珠单抗应用于HER-2阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。

• 对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人，换用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。2012年7月FDA 批准依维莫斯用于治疗激素受体阳性、HER-2 阴性绝经后晚期乳腺癌患者。

4、针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）通过影响DNA损伤修复，造成DNA损伤累积，最终诱导肿瘤细胞凋亡。

在三阴性乳腺癌（TNBC）中，由于BRCA1/2常缺陷或突变，PARP抑制剂（PARPI）能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复，达到促进肿瘤细胞凋亡的目的，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类化疗药物的疗效。

奥拉帕尼（Olaparib）

• 可对 BRCA1/2 介导的同源重组 DNA 修复起到抑制作用， 进而使乳腺癌细胞无法重组生长而凋亡。

• FDA于2018年6月扩展了奥拉帕利的适应症，将其从卵巢癌领域扩展到了转移性乳腺癌。同期，FDA还批准了专用于BRCA基因检测的试剂盒——BRACAnalysis CDx，用于确定患者是否携带gBRCA1/2突变。

• 目前奥拉帕尼已在中国上市，适用于治疗前期在新辅助治疗、辅助治疗或转移疾病治疗方案中接受过化疗的携带生殖系BRCA突变（有害或怀疑有害）、HER2阴性转移性乳腺癌。

5、针对CDK4/6抑制剂

周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）是一类丝氨酸 /苏氨酸激酶，通过与细胞周期D( cyclin D) 结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。

细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，而CDK4 /6是细胞周期失控的关键因素。

目前已上市的 CDK4/6 抑制剂药物有 3 种分别为：

• Palbociclib（哌柏西利，辉瑞，国内已上市）

• Ribociclib（诺华，FDA 上市，国内未上市）

• Abemaciclib（礼来，FDA 上市，国内未上市）

哌柏西利

• 哌柏西利是最早上市也是应用最广的 CDK4/6 抑制剂：

• 哌柏西利联合芳香酶抑制剂适用于作为激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性绝经后乳腺癌的初始内分泌治疗。

• 哌柏西利联合氟维司群适用于治疗内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。

• 哌柏西利最常见的不良反应为中性粒细胞减少，3/4 级中性粒细胞减少可达到 54%，这与药物作用机制密切相关，对细胞周期阻断同时对增殖活跃的中性粒细胞也有显著的影响，但中性粒细胞减少多为自限性。

目前针对以上靶点，乳腺癌获批了16种靶向药，但是对于这些药物的使用是有一定条件限制的，只有通过基因检测明确基因的突变点，靶向药物才能真正实现对乳腺癌的"精准靶向治疗"。下次我们就聊聊乳腺癌的基因检测。

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