抗凝和抗血小板联合治疗de适应症

抗凝和抗血小板联合治疗de适应症

武汉协和医院主院区血管外科：云飞、传奇、德富、Lyu（吕平）.

注意：

1）联合抗血栓治疗会增加出血的风险，应评估这种风险并与患者讨论以指导治疗决策(例如，使用HAS-BLED等风险评分)；

2）在大多数同时具有抗血小板和口服抗凝治疗适应症的患者中，病理生理学会有交叉，并且可能不需要联合抗栓治疗；

3）同时开处方时，检查病人是否服用会进一步增加出血风险的药物(如非甾体类抗炎药)，并考虑添加H2拮抗剂或质子泵抑制剂。

抗血栓药物通过抑制血小板聚集和凝结来减少血栓栓塞事件。抗血小板药物和口服抗凝药是抗血栓药物的实例，在初级和二级保健中都是最常用的处方药。临床医生熟悉其用法，但是抗血小板药和口服抗凝药是社区和医院发生的药物不良反应中最常见的药物类别。越来越多的患者开始联合抗血小板和口服抗凝治疗。例如，英国有超过一百万的人患有房颤，其中大约三分之一的人也有将抗血小板治疗作为二级预防的适应症。尽管需要了解收益与风险之间的平衡，但用于研究抗血栓形成共同处方的随机数据有限。因此，当前的指南是基于专家意见和对非随机数据的推断。

哪些人可能需要联合用药处方

患者可以制定抗血小板和口服抗凝治疗的独立适应症，但在大多数情况下，病理生理会交叉。心血管疾病与心房纤颤之间的关系就是典型的例子，其中有五分之一的房颤患者随后需要进行冠状动脉介入治疗，而多达五分之一的急性冠脉综合征（包括ST抬高型心肌梗塞，非ST抬高型心肌梗塞）和不稳定型心绞痛）的报告会导致房颤。同样，患有原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的患者可开具阿司匹林用于心血管疾病的一级预防，但由于静脉血栓形成的终生患病率较高，可能还需要口服抗凝治疗。

联合用药处方的风险性

联合抗血栓治疗会增加致命和非致命性出血的风险。在丹麦登记的心房颤动患者（n = 82,854；平均随访三年），阿司匹林或华法林单一疗法的年出血发生率低于4％，但由阿司匹林、氯吡格雷和华法林组成的三联治疗的年出血率上升到15.7%。胃肠道是最常见的出血部位，其次是上呼吸道。

每位患者的利益和风险平衡是否可以量化

有许多评分系统来预测临床结果，尽管虽然目前还没有开发出专门针对联合抗血栓药物的评分系统。然而，用于开发CHA2DS2-VASc评分的患者队列中，74.0%的患者服用了抗血小板药物，这为已经服用了抗血小板药物的患者提供了一个合理的年度卒中风险估计。与此相反，只有7.1%的研究对象同时使用抗血小板药物和口服抗凝药物，尽管随后的研究表明，HAS-BLED对出血事件的预测具有中等的准确性。这两种评分系统被欧洲心血管指南认可。

房颤患者(CHA2DS2-VASc评分)卒中和抗凝患者(HAS-BLED评分)出血的危险因素。

CHA 2 DS 2 -VASc评分：

先天性心力衰竭

高血压

65-74岁或≥75岁

糖尿病

中风，短暂性脑缺血发作或血栓栓塞

血管疾病

女性

HAS-BLED评分：

高血压

肝功能异常

肾功能异常

中风

出血

不稳定的国际标准化比率

年龄> 65岁

易出血的药物（即抗血小板药或非甾体类抗炎药）

酒精

是否应该同时给所有有抗血小板治疗加口服抗凝药指征的人同时开服这两种药物

联合用药处方抗血栓药物的决定必须基于每种适应症的相对价值，增加的出血风险和患者的喜好。

心血管疾病的一级预防

不推荐使用抗血小板药物作为心血管疾病的一级预防方法，尽管证据不足，阿司匹林可能为高血压、肾功能受损或心血管疾病风险较高（10年风险> 20％）的患者带来某些益处。

对于有口服抗凝剂适应症的患者，应替代证据不足的抗血小板药。

心血管疾病的二级预防

抗血小板治疗被推荐用于心血管疾病的二级预防。对于有额外口服抗凝适应症的稳定冠状动脉疾病患者，建议他们进行口服抗凝单药治疗，除非他们发生冠状动脉事件的风险非常高。在这些患者中，可以考虑添加阿司匹林或氯吡格雷。

急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗后非瓣膜性房颤的治疗

在患有急性冠状动脉综合征和/或接受经皮冠状动脉介入治疗的非瓣膜性房颤患者中，抗栓治疗的组合和持续时间取决于中风风险（CHA 2 DS 2 -VASc评分），出血风险（HAS-BLED评分） ，以及临床情况（稳定的冠状动脉疾病与急性冠状动脉综合征）。

通常，建议患者在初始阶段（事件发生后四周至六个月）接受三联疗法，然后再进行双联疗法（抗血小板加口服抗凝剂）以完成12个月的治疗。

对于高危出血患者，建议使用裸金属支架而不是药物洗脱支架，以缩短双重抗血小板和抗凝治疗时间至四周。

事件发生后的12个月，应按照心血管疾病的二级预防措施进行治疗（即仅使用抗血小板药物或口服抗凝剂，如果需要的话）。

瓣膜性心脏病

建议所有患有自然瓣膜性心脏病和房颤的患者口服抗凝治疗。口服抗凝剂的选择仅限于华法林，因为尚未进行针对瓣膜性心脏病的直接口服抗凝剂（DOAC）的临床试验。

目标国际标准化比率由假体血栓形成性和患者相关危险因素共同决定。

向口服抗凝剂中添加抗血小板剂可降低瓣膜血栓形成和动脉血栓栓塞的风险，但会增加大出血的风险。

对于机械性假体患者，建议终身口服抗凝剂，并有可能在动脉粥样硬化性疾病患者中加用小剂量阿司匹林。

生物假体瓣膜在植入超过三个月后可能不需要口服抗凝剂，除非有其他迹象（如心房颤动）。

静脉血栓栓塞

急性深静脉血栓患者使用抗凝药物应口服至少3个月。对于有中度至高危出血风险的患者，应考虑在治疗期间停止使用任何抗血小板药物，除非有急性适应症(如近期心脏事件)。

在对诱发的深静脉血栓的治疗结束后，患者应该回到他们事件前的抗血栓治疗方案。对于发生无诱因深静脉血栓形成的患者应进行调查，并可能继续长期口服抗凝药物以替代事件前的抗血栓治疗方案。

骨髓增生性疾病

原发性血小板增多症或真性血小板增多症患者应服用低剂量阿司匹林，以减轻其血栓形成风险的增加。没有足够的证据表明该人群的血栓栓塞应与上述治疗方案区别对待。

哪些抗血小板药和口服抗凝药可以合并使用

阿司匹林应作为一线抗血小板药物，除非患者不能耐受或有强烈的禁忌症。在接受双重抗血小板治疗的患者中，例如，经皮冠状动脉介入治疗后，没有口服抗凝剂的指示，然后添加P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)。新型P2Y12抑制剂(普拉格雷和替格瑞洛)是为急性冠状动脉综合征患者保留的，因为它们比氯吡格雷更能抑制血小板活性，因此增加出血的风险。新型P2Y12抑制剂与口服抗凝剂联合使用会增加出血的风险，目前还不能推荐使用。对于房颤和冠状动脉疾病患者，华法林的剂量应谨慎调控到目标INR 2.0-2.5。DOACs(阿哌沙班、达比加群、利伐沙班)在治疗房颤和静脉血栓栓塞方面已被普遍证明是一种安全的华法林替代品，尽管对于现实世界的风险和益处仍存在不确定性。当与抗血小板药物联合使用时，给病人开服低许可剂量的DOAC。在服用华法林有稳定的国际标准化比值的患者，没有迹象表明要切换到DOAC。当处方医师在选择口服抗凝药物时，重要的是要检查新药物的许可适应症和禁忌症，因为口服抗凝药物的适应症和禁忌症是不同的。

联合用药时还需要考虑的事项：

药理

检查病人是否服用会进一步增加出血风险的药物(如非甾体抗炎药)。

考虑添加H2拮抗剂或质子泵抑制剂，以减少胃肠道出血的风险。

患者因素

与所有患者讨论治疗的风险与益处，特别强调需要的治疗时间，如果他们正在进行任何需要联合用药的手术(例如，冠状动脉支架植入)。使用CHA2DS2-VASc和 HAS-BLED评分来帮助讨论。

风险分层是一个动态的过程，最好每隔一段时间(即每年一次)进行。考虑患者坚持药物治疗方案的能力，并采取必要的辅助措施(如药箱、护理包)。

医师因素

患者出院后服用的药物能在当地或基层医院开到。

确保安排适当的随访检查是否适当终止或继续抗栓治疗。

将来推荐可能有变化

有新的证据表明，与氯吡格雷加口服抗凝剂相比，三联抗栓治疗并没有更好的心血管结果但会增加出血。即将进行的研究旨在报道阿司匹林在使用新型P2Y12抑制剂时是否有任何好处，与抗血小板药物联合使用时的最佳DOAC剂量，以及急性冠状动脉综合征后抗血小板治疗的持续时间。