血浆置换治疗急性期视神经炎 ——视点与展望

血浆置换治疗急性期视神经炎

——视点与展望

庄 远1，徐全刚2吉林省人民医院眼科李晓明

1中国人民解放军总医院 输血科

2中国人民解放军总医院 眼科

通讯作者：徐全刚，中国人民解放军总医院眼科，北京 100853，xuquangang@126.com

治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange, TPE）是治疗性血液成分置换术中一种重要的临床治疗手段，广泛地应用于神经病学、血液病学、肾脏病学、风湿性疾病及代谢紊乱性疾病等多种临床疾病的治疗。在大部分的临床实践中，TPE被用来去除致病性的大分子物质，如抗体、异常血浆蛋白或其他成分，其治疗目的是通过降低循环中的这些大分子物质来改善疾病进程。

视神经炎（optic neuritis, ON）是一种严重的免疫介导的特发性脱髓鞘和坏死性疾病，主要累及视神经，其高致残、致盲率给患者的生活质量造成极大的影响。该病易反复发作，急性期视力严重下降而治疗手段有限，以大剂量甲泼尼龙冲击治疗（high dose methylprednisolone therapy, HDMT）为主。2013年美国单采协会（The American Society for Apheresis, ASFA）临床治疗指南（第六版）中，将TPE治疗急性期ON评价为：推荐等级1B，Ⅱ类适应证推荐[1]。

作为全国唯一的神经眼科诊疗基地，我院神经眼科和输血科在TPE治疗急性期ON方面积累了一定的经验，临床疗效较为稳定。提高对TPE治疗ON的原理、基本原则、并发症的管理及今后发展方向等方面的认识，将对改善ON患者的预后具有很大帮助，本文从以下几个方面进行介绍：

一.   TPE治疗ON急性期患者可能的作用原理

TPE技术从20世纪70年代开始应用于临床治疗，随着临床药物的开发和诊疗技术的提高，大部分用于患者急性期的抢救，为后续治疗赢得时间。而ON患者的急性发作期，当部分患者不能耐受糖皮质激素或激素疗效不佳时，在使用5-6次TPE治疗之后视力恢复明显，可以作为一种“替代治疗”。其作用机理除TPE 能有效清除抗体等致病物质之外，对患者免疫功能的调节作用也值得重视。

• 对相关致病性抗体的清除作用

2004年，NMO-IgG特别是抗AQP4 致病性抗体的发现[2],[3]，有力支持了ON是一种体液免疫为主，补体介导的自身免疫性疾病。尽管AQP4抗体被视为ON敏感的诊断指标和致病抗体，其在血清中的活性高低是否同临床症状相关仍然存有争议[3-8]。但多数文献研究显示，血清中的AQP4 抗体浓度同患者的病情相关，症状缓解后，血浆中抗体滴度降低，提示清除抗体有可能和患者症状改善呈正相关；但同时也发现，一些患者在疾病缓解期反而出现血清AQP4抗体的高滴度，单纯用抗体无法完全解释临床症状。同时研究也发现，血清AQP4抗体阴性的视神经脊髓炎（NMO）患者通过TPE同样也能获得较好的疗效。在一项队列研究中，TPE治疗NMO-IgG血清学阴性患者的有效率为83%，甚至高于血清学阳性患者的有效率（68%）。

对于AQP4抗体阴性的患者治疗，大部分专家认为：1. 经过激素或血浆置换治疗患者血清中的AQP4 抗体可以转为阴性或检测呈假阴性，未能显示抗体的真实情况；2. 虽然AQP4抗体阴性，但TPE有可能是通过清除其它尚未检测的NMO-IgG，如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体 (anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein, anti-MOG) 、髓鞘碱性蛋白抗体（anti-myelin basic protein），以及细胞因子或补体发挥作用；3. TPE确有不依赖于抗体清除的免疫调节作用[9]。

• 血浆置换对患者免疫功能的调节

相关研究表明，TPE可发挥类似糖皮质激素的作用，除了有效去除致病性的AQP4-IgG，还能降低促炎细胞因子的浓度水平，改变T细胞和B细胞分布，并修饰辅助性T细胞（Th）的细胞表型[10]。最近的一项回顾性分析显示，激素治疗无效的ON患者及时转为TPE治疗或甲泼尼龙静滴（IVMP）同时加用TPE，可使患者恢复更好的视敏度、改善视野，保留更多的视网膜神经纤维层[11]。针对其他免疫性疾病的研究也显示，除了去除患者体内的致病性物质，TPE有可能对患者的免疫系统产生影响，包括刺激B淋巴细胞和浆细胞的增殖，提高此类细胞对免疫抑制剂的敏感性；增强巨噬细胞/单核细胞功能，以加速免疫复合物的清除；降低细胞因子的浓度水平；改变T细胞和B细胞数量和活性；提高抑制性T细胞和调节性T细胞的功能；改变Th1/Th2的比率，以增加Th1细胞的比重[12]。

二.   TPE在ON患者急性期的治疗建议

TPE治疗作为整个ON患者急性发作期治疗管理的一部分，应该有严格的会诊及管理程序。对患者是否接受TPE治疗，要经由神经眼科和输血科有相关资质的医师共同判定，治疗之前患者要对TPE的操作流程、不良事件、收益及相关费用充分知情并同意进行TPE，这方面的沟通由输血科医师进行。主要包括以下几点：

（一）我院拟定的患者排除标准

不适合进行血浆置换治疗的情况：1. 任何不稳定的全身疾病（包括但不限于难以控制的感染、体温≥38℃、未控制的高血压及糖尿病、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭、半年内曾患心肌梗死、严重心律失常、癫痫发作或代谢性疾病）以及合并有精神疾病的患者；2. 已知对血浆或白蛋白制剂产生严重过敏者；3. 患有血栓倾向性的疾病（例如，癌症，静脉炎等）；4. 上肢静脉穿刺条件差，不能耐受长时间体外循环，且拒绝静脉置管；5. 依从性差，不能配合治疗的患者；6. 妊娠或哺乳期妇女；7. 合并其他恶性肿瘤；8. 输血科医师判断的其它不适合血浆置换的患者。

（二）我院拟定的患者行TPE适应证

无上述TPE治疗禁忌证的患者，满足以下任一条件，患者知情同意之后，可考虑进行TPE治疗：1. ON急性发作期，IVMP 3-5天视力恢复不明显；或者外院已经进行过1个或2个疗程的大剂量激素常规治疗，不建议继续激素治疗；2. 出现激素治疗严重副反应，不宜继续用激素治疗；3. 患者伴随严重躯体症状，颈髓或胸髓受累节段多，临床症状严重亟需改善；4. 之前曾做过TPE治疗，临床改善显著，再次急性发作TPE可考虑为首选治疗措施；5. 虽然不是急性发作期，但患者视力一直控制不佳，口服激素等药物的情况下，视力仍有进一步下降，眼眶核磁显示视神经仍存在炎性病变或炎性病变加重。

（三）治疗方案

美国NIH推荐治疗方案：NMO或ON急性发作患者首选IVMP 1g维持3~5天，若症状缓解不明显或持续恶化，推荐立刻进行TPE，每日1次或隔日1次，治疗5次；若患者之前应用过TPE治疗且疗效显著，再次发作时TPE可以作为首选治疗方案[13]。我院现在的治疗方案建议为：

1. TPE的频度：取决于病情的严重程度、治疗效果及所清除致病因子的分子量和血浆中的浓度，应个体化制定治疗方案。由于ON相关抗体为NMO-IgG，IgG类抗体的清除方案一般为间隔1~2天，5~6次之后IgG的清除率可达到80-90%[14, 15]。若患者出现严重的脊髓受累症状，开始也可每日1次，2~3次生命体征稳定后，隔日1次。

2. TPE的剂量：单次置换剂量以患者血浆容量的1 ~ 1.5 倍为宜。

3. 置换液：我国置换液以血浆制品为主，也可用代血浆。后者要注意监测凝血功能，尤其是纤维蛋白原含量，低于1g/L要及时补充新鲜冰冻血浆或冷沉淀。

4. TPE的方式：以血细胞分离机进行全血浆置换的方式为主。

（四）常见不良事件及管理

即使在最谨慎的计划和监测下，患者在进行TPE治疗过程中仍会发生不良事件。对于这些不良反应的治疗，最重要的措施是消除病因，预防重于治疗。国内TPE采用的置换液多为血浆制品，血浆制品相关的不良事件发生率要明显高于国外统计数字，主要包括：过敏反应、低钙反应和输血相关传染性疾病感染的可能性。我院常见的不良事件多为过敏反应和电解质紊乱，后者多为低钙反应。

1. 电解质紊乱。临床常见电解质紊乱有低钙血症与低钾血症：

（1）低钙血症大部分为血浆制品中和治疗过程使用的枸橼酸盐抗凝剂所导致，部分也与患者长期激素治疗相关，多见于女性低体重或中老年患者。常见症状为口周麻木或针刺感、感觉异常、肌张力增高、胃肠道不适感或腹痛、严重可致恶心呕吐。心电监护可表现为心率增快、QT间期延长或新出现的心律失常。（2）低钾血症的发生率较低，多与大剂量激素冲击治疗或患者基础疾病相关，主要表现为患者软弱无力，易疲劳，心脏不适感，心电图初期表现T波低平或消失，并出现U波。

电解质紊乱以预防为主，做好TPE每次治疗前的电解质监测，出现低钙或低钾血症及时补充相应电解质。患者行TPE治疗时要进行全程心电监护，另建静脉通道，葡萄糖酸钙静滴或泵入。

2. 过敏反应。通常与置换液成分相关，特别是血浆制品，有时也可由药物、抗凝剂和用乙烯氧化物消毒的一次性塑料管道所致。临床症状多见荨麻疹、面部发红、面部肿胀、低血压，严重可导致呼吸困难，过敏性休克。

出现轻度过敏反应，如皮疹、红肿、皮肤瘙痒时，可适当减慢或停止血泵，停止输入可疑血浆或血浆成分，并追加地塞米松磷酸钠注射液5~10mg，观察患者过敏反应情况，无加重趋势则可继续TPE，过程中注意观察患者；出现较严重的过敏反应则应立即停止TPE，吸氧，保持静脉通路，监测生命体征，追加地塞米松磷酸钠注射液10~20mg。患者出现严重呼吸困难、动脉血气低于92%，准备气管插管或气管切开，出现过敏性休克按休克处理。有过敏史的或出现过敏反应再次行TPE的患者，预防性应用地塞米松磷酸钠注射液5~10mg，必要时肌注或静脉注射25mg苯海拉明。

 其他较为多见的不良事件是血管通路相关问题，包括穿刺不良、大静脉置管的堵塞和血栓形成及迷走神经反应。在治疗之前要充分和患者沟通，消除患者的紧张感，对操作过程中的不适感能及时同操作技师沟通，及时处理，也是降低临床不良事件重要的一环。

三.   TPE在ON治疗中尚存在值得探讨的问题

（一）TPE治疗的循证研究

TPE在NMO或ON急性期的疗效受到越来越多的重视，普遍支持如果急性发作期激素控制不良，TPE要及时早期进行[11, 16-20]。ASFA总结了10种TPE作为一线或二线治疗方案的神经系统疾病，临床推荐等级为Ⅰ类或Ⅱ类，其中就包括了急性发作期的NMO或ON[1, 21, 22]。美国国立卫生研究院（NIH）的国立心肺血液研究所（NHLBI）提出在NMO治疗中尚需要进行RCT研究，以解决以下问题：（1）对急性期患者，TPE和激素同时治疗的效果是否要优于激素单独冲击治疗；（2）选用何种指标评价TPE治疗后的疗效（轻度改善、中度改善和明显改善）；（3）长期维持TPE治疗（maintenance TPE, mTPE）的远期疗效评价[23]。

（二）全血浆置换还是部分特异性的抗体去除？

这仍然是大多数有明确致病抗体的疾病治疗过程中所面临的问题。对于ON和NMO患者来说，全血浆置换和部分特异性抗体去除（后者通过双重血浆滤过或免疫吸附实现），均有文献证明有效，认为两者通过对致病性AQP4抗体的清除获得疗效。但两者均有各自的优势：TPE对患者体内未知抗体的清除，对相关细胞因子和粘附分子的影响，对患者内环境的改善，对患者免疫功能的调节是否会发挥未知的疗效和预后影响，尚无明确的RCT研究支持；双重血浆滤过可实现部分特异性抗体去除，大大减少患者输注异体血浆的用量，但针对的主要是明确致病抗体；而免疫吸附可实现高效的特异性致病抗体清除，操作过程无需异体血浆补充，但对疾病的发病机制和技术支持的要求会更严格。

        总之，TPE对于改善急性期ON患者的视力恢复，特别是作为IVMP治疗无明显疗效患者的替代治疗，是有积极意义的。对于TPE治疗ON的可能机制、采用治疗方式、对患者预后的影响仍存在许多亟待解决的问题，开展多中心的临床合作及高水平的RCT研究并制定治疗共识或指南，是目前比较紧迫的任务。