不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识

摘要

    亚临床甲状腺功能减退是育龄女性的常见内分泌紊乱，对于甲状腺功能的轻度异常是否需要治疗或何时治疗存在争议，尤其是计划妊娠的不孕女性。中华医学会生殖医学分会制订了本共识，针对不孕女性的亚临床甲状腺功能减退如何诊治提供基于目前循证医学的等级推荐，以期更好地指导临床。

关键词    生殖技术，辅助；亚临床甲状腺功能减退；不孕DOI：10.3760/cma.j.issn.2096-2916.2019.08.001    自从1978年第一例试管婴儿诞生以来，辅助生殖技术(ART)已取得长足进步。除了胚胎质量、子宫内膜微环境及两者之间的相互作用是影响妊娠结局的重要因素外，内分泌、免疫等因素也从各方面影响了ART的妊娠结局。其中甲状腺功能异常是影响内分泌和免疫状态的常见原因之一。
    临床甲状腺功能减退(clinical hypothyroidism，CH)可能导致月经异常、不孕、自然流产、多种母婴并发症等不良结局。亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)却常因症状不明显而容易被忽视。目前国内外已有较多关于不孕女性及ART中SCH影响的临床研究，但国内尚无适用于不孕女性的SCH诊治共识或指南。建立高质量的专家共识是大规模降低医疗成本和患者负担、改变医疗资源分布不均的有效工具，是规范医疗行为和提高医疗服务整体水平的重要手段。因此，中华医学会生殖医学分会组织专家组按照国内、外专家共识制订的方法与步骤，制订《不孕女性亚临床甲状腺功能减退诊治的中国专家共识》，以期为不孕女性诊疗的医务工作者提供科学、具体的指导，以达到合理诊治和优生的目的。01

方法

    本专家共识的设计与制定步骤参考2014年发布的《世界卫生组织指南制定手册》，及2016年中华医学会发布的《CSRM指南共识的制定规范(2016)》，结合我国具体情况与临床实践，参考国内外相关规定、共识、指南、书籍以及研究结果，结合编写专家的经验，同时广泛征求和参考相关学科专家意见，进而达成专家共识。随着临床诊疗方法的提高和循证医学证据的完善，本共识将不断修订更新。
1.1   共识发起和支持单位    按照中华医学会共识制定要求，本共识由中华医学会生殖医学分会发起，临床学组组织和撰写。
1.2   共识注册与计划书撰写    共识已在实践指南注册平台(Global Practice Guidelines Registry Platform，http://www.guidelines-registry.cn)国内版进行注册(注册号：IPGRP-2017CN019)，读者可联系该注册平台索要计划书。
1.3   共识范围    本共识适用于女性不孕症诊治的医疗机构，共识的使用人群为实施女性不孕症诊治的医务工作者(包括临床医师、临床药师和护师)，共识的目标人群为接受不孕诊治的女性。

02

结果

    CH对生育结局有显著的负面影响，增加不孕、流产、不良产科与胎儿结局风险等[1-2]。CH如未得到充分的替代治疗，可导致不孕、流产、产科并发症和胎儿神经系统发育异常风险增加[2-5]。SCH的经典定义是促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)高于正常上限而游离甲状腺素(free thyroxine，fT4)水平正常。2010年中国10个城市流行病学调查显示，我国成人SCH的患病率为16.7%[6]。国外报道[7-9]，成人SCH的患病率为5%~10%，且患病率随年龄增长而增高，女性多见；有国外报道育龄女性SCH的发生率为4%~8%[7-8]。对于成人、妊娠期和产后的甲状腺功能减退症，美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)，以及中华医学会内分泌分会已经制订了指南，涉及是否需要治疗、何时开始治疗及治疗的目标[10-12]。但是，对于存在甲状腺功能轻度异常的SCH育龄女性的治疗，一直存在争议，尤其是计划妊娠的不孕女性。因此，本共识在目前循证医学证据的基础上，针对不孕女性的SCH如何诊治提供循证医学的等级推荐，以指导广大临床医生的临床实践。具体推荐意见如下。
2.1    不孕与SCH
2.1.1   SCH在不孕人群TSH的常规筛查    【推荐意见】目前SCH与不孕症关系的证据不够充分，但可能为风险因素，鉴于SCH可经简单有效的治疗使妊娠结局有潜在的获益可能，建议对不孕女性常规筛查血清TSH水平(2C)。
    SCH与不孕相关的证据仍然不充分，由于既往研究中所采用的SCH诊断标准不同，且部分研究缺乏对照，因此研究的结论并不一致。一项针对704名不孕女性的横断面研究提示TSH升高的发生率为2.3%，与普通人群相近[13]。另一项前瞻队列研究提示[14]，尽管不孕女性中SCH发生率无明显增加，但其TSH水平略高于对照组 (1.3 mIU/L比1.1 mIU/L，P<0.05)。一项回顾性研究显示[15]，不孕女性与生育正常对照组相比，SCH的发生率显著增高 (13.9% 比 3.9%，P<0.002)；对基础TSH水平2.5~5.0 mIU/L的女性行促甲状腺素释放激素(TRH)兴奋试验评估甲状腺储备功能，不孕女性46%出现TSH升高>30 mIU/L，而在因男性不育的女性中仅7%出现TSH升高>30 mIU/L[16]；在不孕女性中，排卵功能障碍和不明原因不孕的女性TRH兴奋试验后TSH水平最高，而输卵管因素及男方因素的不孕女性TRH兴奋试验后TSH水平较低，提示甲状腺储备功能不全对女性排卵功能可能有不利影响[5]。一项无对照组的研究报道了94名TSH>4.2 mIU/L不孕女性给予甲状腺素(25~150 μg/d)治疗，72名女性在一年内自然妊娠[17]；Yoshioka等[18]的回顾性研究报道84.1%伴SCH的不孕女性(TSH>3.0 mIU/L)可成功妊娠，给予甲状腺素片治疗可缩短不孕期限。尽管目前尚无充分证据表明SCH与不孕明确相关，基于目前有限的证据及SCH经简单治疗有潜在的获益可能，2017年ATA《妊娠期及产后甲状腺功能异常的诊治指南》[11]和2015年美国生殖医学协会(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)《不孕女性SCH的指南》[19]中均推荐不孕女性筛查TSH。
2.1.2   不孕女性SCH诊断的TSH界值   【推荐意见】不孕及计划妊娠的女性诊断SCH的界值推荐使用成人SCH的诊断标准，TSH的诊断界值为高于人群实验室检测范围的上限(通常为4~4.5 mIU/L)(2B)。
    由于妊娠期女性SCH诊断的TSH界值要低于成年人的常规诊断标准，为了最大限度降低SCH对妊娠的可能不利影响，有学者建议不孕女性或计划妊娠的女性按照妊娠期TSH界值来诊断SCH[20]。但是该策略存在很大的争议，目前的证据不支持对非妊娠女性的轻微甲状腺功能异常(TSH<4.5 mIU/L)进行治疗干预，没有任何获益，反而有过度治疗的潜在风险，如骨质丢失；而且TSH在2.5~5.0 mIU/L之间时，对发展为CH风险的阳性预测价值微乎其微[21]。基于在未妊娠女性中使用不同的TSH界值缺乏证据，2015年ASRM[19]和2017年ATA[11]指南不支持在未妊娠状态下改变SCH的诊断界值，应采用成人的SCH诊断标准。
    我国成年人SCH的诊断标准参照2017年中华医学会内分泌学会发布的《成年甲状腺功能减退的诊治指南》[12]。SCH通常缺乏明显的临床症状和体征，诊断主要依据实验室检查，是指血清TSH高于人群正常上限水平(通常为4.0~4.5 mIU/L)而fT4水平正常。根据TSH水平，SCH可分为轻度SCH(TSH<10 mIU/L)和重度SCH(TSH≥10 mIU/L)[22]。其中，轻度SCH占90%[4]。目前我国大多数实验室使用的是第二代和第三代TSH测定方法，建议选择第三代的TSH测定方法。TSH每日都会在均值的50%左右波动，一天中同一时段连续采集血样，TSH的变异率可达40%[23]。TSH最低值出现在傍晚，睡眠时最高。鉴于此，血清TSH水平在正常范围的40%~50%波动时并不足以反映甲状腺功能的变化。诊断SCH需要在内分泌科排除其他原因引起的血清TSH增高，2~3个月重复测定TSH及fT4、总甲状腺素(total thyroxine，TT4)水平，TSH升高且fT4、TT4正常，方可确诊为SCH[24]。
2.1.3    SCH的甲状腺自身抗体的测定   【推荐意见】SCH的诊断不推荐常规检测甲状腺自身抗体，但对不孕及计划妊娠的女性如反复检测血TSH>  2.5 mIU/L或存在其他甲状腺疾病的风险因素时可进行检测(2C)。
    SCH诊断不需要常规检测甲状腺自身抗体，但SCH合并甲状腺自身抗体阳性的患者发展为CH的风险增加，因此临床工作中常同时检测[8]。单纯甲状腺自身抗体阳性，不伴有血清TSH升高和fT4降低，称为甲状腺自身性免疫(thyroid autoimmunity，TAI)或称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性状态。有研究报道[7]，人群中甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)和/或甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibody，Tg-Ab)的阳性率为10%~12%，但仅TPO-Ab与甲状腺功能失调相关而有临床意义。TPO-Ab和Tg-Ab是确定原发性CH病因的重要指标和诊断自身免疫甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等) 的主要指标。TPO-Ab阳性与CH有明显相关，在SCH人群中，高滴度TPO-Ab水平有助于预测其向CH的进展。SCH伴TPO-Ab阳性者和阴性者相比每年进展为CH的概率显著增加(4.3%比2.6%，P<0.01)[25]。Tg-Ab诊断自身免疫甲状腺炎的敏感性不如TPO-Ab；并且Tg-Ab无固定补体的作用，被认为在甲状腺的损伤过程中不起主导作用。因此，Tg-Ab的临床意义不如TPO-Ab。但是，有研究表明[26]，Tg-Ab单独阳性的女性中，血TSH水平也明显高于抗体阴性的对照。因此，在TSH水平升高而TPO-Ab阴性者可检测Tg-Ab[24]。我国学者经过对甲状腺抗体阳性、甲状腺功能正常的个体随访5年观察到，初访时TPO-Ab>50 IU/mL和Tg-Ab>40 IU/mL的个体，CH和SCH的发生率显著增加(14.44%比3.31%，P<0.01)[27]。伴有甲状腺自身抗体阳性的女性，在妊娠后由于妊娠应激和甲状腺增加激素合成的能力受损可能会发生甲状腺功能减退。1994年Glinoer等[28]开展的前瞻性研究显示87名甲状腺功能正常但TPO-Ab和/或Tg-Ab阳性的女性，在妊娠后20%的女性血清TSH>4 mIU/L。2007年Negro等[29]的前瞻性研究也报道了相似的结果，甲状腺功能正常而TPO-Ab阳性的女性，随着妊娠进展，TSH的平均水平从妊娠12周的1.7 mIU/L增高至足月时的3.5 mIU/L，其中19%的女性TSH超过了正常水平。因此2015年ASRM指南推荐不孕女性不需要常规检测TPO-Ab，但当反复测定TSH>2.5 mIU/L(即妊娠早期TSH的上限水平)或存在其他甲状腺疾病风险因素时推荐进行检测，如家族或个人甲状腺疾病史、流产及早产史、I型糖尿病及其他自身免疫性疾病、头颈部放射治疗史等[19]。2017年ATA指南推荐TPO-Ab或Tg-Ab阳性但甲状腺功能正常的女性在妊娠确认时、及此后每4周测定TSH直至妊娠中期，以及时检测出是否发展为SCH[11]。
2.1.4   甲状腺自身抗体与不孕及流产的相关性    【推荐意见】甲状腺自身抗体阳性与不孕可能相关(2C)；甲状腺自身抗体阳性与流产风险增加相关(2B)。
    有限的证据提示不孕女性中甲状腺抗体阳性率高于与其年龄匹配的生育能力正常的女性。一项438名不孕女性与100名匹配健康对照的前瞻性研究显示[14]，不孕女性的TPO-Ab阳性率显著高于对照组(18%比 8%，P<0.05)，尤其是子宫内膜异位症及排卵功能障碍导致的不孕女性。有研究显示[30]，PCOS女性甲状腺自身抗体阳性的发生率高于年龄匹配的对照组。甲状腺自身抗体可以在卵泡液中检测到，且与血清中抗体的水平呈正相关[31]，但是抗体的存在是否会影响成熟卵子的受精能力尚不清楚。在PCOS合并不孕的女性，甲状腺自身抗体阳性与氯米芬诱发排卵后卵泡发育成熟的机会降低相关[32]。但是，一项回顾性队列研究中，688名应用ART助孕的女性与200名健康育龄对照比较，甲状腺抗体阳性率没有区别[33]。
多数研究提示甲状腺自身抗体的存在与自发性流产相关，即使未合并甲状腺功能减退，这种相关性也存在[3,33-35]。多个Meta分析比较了甲状腺自身抗体阳性存在对自然妊娠后流产风险的影响。一项Meta分析汇总了8项病例对照研究，分析显示流产风险OR=2.55，95% CI=1.42~4.57；汇总14项队列研究显示[36]，流产风险的OR=2.31，95% CI=1.90~2.82。另一篇Meta分析也得出类似的结论[37]。甲状腺自身抗体的存在也增加体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术受孕妇女的流产风险，纳入12项队列研究的汇总分析显示， OR=1.44，95% CI=1.06~1.95[38]。2018年比利时的Poppe Kris教授汇总4项针对卵胞质内单精子注射-胚胎移植(ICSI-ET)技术受孕队列研究，结果显示抗体存在对流产无明显影响，汇总分析的OR=0.95，95% CI=0.48~1.87[39]。应当指出上述研究证据的有一定局限性。既往Meta分析纳入的单个研究的样本量均小；对照抗体阴性组年龄略小，TSH水平略低于抗体阳性组妇女。
   甲状腺自身抗体与复发性流产的相关性证据较自发性流产略弱，原因在于引起复发性流产的因素非常复杂，仅有15%~20%复发性流产可能与内分泌因素有关[40]，许多研究并未考虑其它导致复发性流产的原因，如染色体异常、子宫病变及免疫异常等对研究结果的影响，病例组与对照组间这些流产因素的可比性差；此外复发性自然流产的病例对照研究普遍存在的局限性包括研究人群抗体的检测在早孕晚期或中孕时期，早孕期流产的信息不足，中孕期部分抗体阳性可能无法检测到。一项前瞻性研究纳入534名妊娠女性检测甲状腺自身抗体后随访妊娠结局，结果显示20周前的总流产率为2.4%，但TPO-Ab阳性且TSH>3.8 mIU/L的女性流产率显著增加，达10.3%，校正年龄和TSH水平后甲状腺自身抗体阳性与流产风险增加4倍相关，但该研究中仅29名甲状腺抗体阳性的妊娠女性，其中3例流产[35]。尽管有多个研究显示在复发性流产队列中甲状腺抗体阳性率高于正常对照的育龄女性[41-43]，但是，也有研究显示复发性流产女性甲状腺抗体阳性率与对照正常女性差异无统计学意义[44-45]。针对复发性流产与甲状腺抗体相关性的Meta分析纳入8项研究，共包括抗体阳性女性460例，对照1923例， 汇总分析显示抗体存在复发性流产风险OR=2.3，95% CI=1.5~3.5。
    综上可见，现有的证据均提示甲状腺抗体的存在与流产风险增加相关，但是这并不能够说明二者的因果关系，其机制仍有待阐明。其中包括甲状腺储备功能不足、免疫功能紊乱等。
2.2   SCH与母婴妊娠结局
2.2.1   SCH增加自然流产及其他妊娠并发症的风险   【推荐意见】SCH，尤其是孕早期的SCH，有增加自然流产、早产、子痫前期、胎盘早剥、胎膜早破、妊娠期糖尿病、臀位妊娠的风险(1B)。目前没有充分的证据显示SCH和前置胎盘(2C)和剖宫产率(2D)的风险增加相关。
    目前有比较好的证据显示妊娠期的SCH明显增加自然流产的风险。另一项Meta系统分析研究表明[46]，SCH女性发生妊娠丢失的风险增加(RR=2.01，95% CI=1.66~2.44)。2012年中华医学会内分泌学分会发表的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[47]、2014年欧洲甲状腺协会(European Thyroid Association，ETA)公布的《妊娠期和儿童SCH管理的指南》[48]中明确指出妊娠期SCH增加自然流产的风险。2015年ASRM的不孕女性SCH指南中提出[19]，TSH水平>4 mIU/L的妊娠女性的流产风险增高和SCH有明显相关性，但TSH水平介于2.5~4.0 mIU/L之间的妊娠女性的流产风险和SCH的相关性则不明确。2017年ATA指南[11]也指出SCH增加流产的风险，该风险与TSH水平呈正相关，且TPO-Ab阳性可能增加相关风险。因此，SCH增加自然流产的风险仍是目前比较认可的结论。
    目前有比较多的研究提示妊娠期SCH可能增加早产的风险。Meta分析提示妊娠女性SCH[49]和甲状腺抗体阳性[50]均增加了早产的风险(前者OR=1.30，95% CI=1.05~1.60；后者OR=1.9，95% CI=1.1~3.5)。2014年ETA的妊娠期和儿童SCH管理指南[48]、2015年ASRM不孕女性SCH指南[19]、2017年ATA指南[11]均提示妊娠期SCH可能导致早产的风险增加，该风险与TSH水平呈正相关，且TPO-Ab阳性可能增加相关风险。
  较多的系统综述和Meta分析结果提示，妊娠期SCH增加了子痫前期(OR=1.7，95% CI=1.1~2.6)[50]、胎盘早剥(RR=2.14，95% CI=1.23~3.70[46]；OR=2.16，95% CI=1.15~4.06[49])、胎膜早破(RR=1.43，95% CI=1.04~1.95)[46]、妊娠期糖尿病(校正后OR=1.39，95% CI=1.07~1.79)[51]、足月臀位妊娠(OR=2.30，95% CI=1.50~3.51)[49]的风险。上述研究的结果显示SCH与前置胎盘[46]、剖宫产率[46,49]的风险增加无明显相关性。2014年ETA的妊娠期和儿童SCH管理指南提示[48]，妊娠期SCH可能导致妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病的风险增加；2015年ASRM不孕女性SCH指南提出[19]，妊娠期发生的SCH与胎盘早剥的风险增高有相关性。2017 年中华医学会的成人甲状腺功能减退症诊治指南中也认为[12]，妊娠期SCH增加不良妊娠结局的风险。
2.2.2   SCH增加围产儿的风险   【推荐意见】 SCH可能增加围产儿死亡(1B)、胎儿窘迫(2B)和子代神经智力发育异常(1B)的风险。目前没有充分的证据显示SCH和胎儿生长受限(intrauterine growth restriction，IUGR)、低出生体质量儿、小于孕周儿、低APGAR评分的风险相关(2C)。
  妊娠期SCH和新生儿死亡、胎儿窘迫的发生有较多文献支持其相关性；而对低出生体质量儿、IUGR、小于孕周儿、APGAR评分低等的相关性仍有争议。2项Meta分析的结果提示妊娠早期的SCH和围产儿死亡的发生有相关性(OR=2.7，95% CI=1.6~4.7；RR=2.58，95% CI=1.41~4.73)[46,50]，但不增加IUGR、低出生体质量儿、小于孕周儿、低APGAR评分的风险 [46,52]。一些队列研究的结果显示SCH孕妇的胎儿窘迫(OR=3.65，95% CI=1.44~9.26)[53]、IUGR(OR=3.336，95% CI=1.745~6.377)[54]、低出生体质量儿(OR=2.919，95% CI=1.650~5.163)[54]的风险增加。2015年ASRM不孕女性SCH指南[19]也提出妊娠期发生的SCH与死胎的风险增高相关。近年来，越来越多的证据提示妊娠期SCH可能也在不同程度上影响子代的神经智力发育。国内一项前瞻性研究显示[55]，母亲孕16~20周TSH水平的升高、fT4水平的降低及TPO-Ab水平的升高均与25~30个月幼儿的智力(OR分别为15.63、12.98、6.69)和运动(OR分别为9.23、5.52、8.25)评分降低相关。另一项前瞻性队列研究显示[53]，孕20周前的SCH增加了子代9月龄视力(OR=5.34，95% CI=1.09~26.16)和神经发育迟缓的风险(OR=10.49，95% CI=1.01~119.19)。2012年中华医学会内分泌协会的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[47]和2015年ASRM的不孕女性SCH指南[19]认为，妊娠期SCH可能增加后代神经智力发育损害的风险。目前暂无SCH与围产儿各结局相关性的高质量研究发表。
2.3  SCH治疗后与母婴妊娠结局的改善
2.3.1   SCH经治疗后降低自然流产的风险  【推荐意见】 SCH女性，包括不孕女性，补充甲状腺素治疗后可以降低自然流产的风险(1A)。目前无足够的证据显示SCH女性补充甲状腺素治疗后可以降低早产的风险(2C)和改善其他妊娠期并发症(2D)。
   SCH经过积极治疗后可明显降低自然流产的风险是目前比较被认可的结论。基于3项随机对照试验(RCT)的Meta分析显示，进行辅助生育治疗的SCH患者，经补充甲状腺素后可以明显降低流产率(RR=0.45，95% CI=0.24~0.82)，增加分娩率(RR=2.76，95% CI=1.20~6.44)，但不影响临床妊娠率[56]。2015年ASRM的不孕女性SCH指南也提出[19]，对妊娠期SCH进行甲状腺素补充可以改善妊娠结局和降低自然流产的风险。
  目前关于SCH女性经积极治疗后能否降低其早产风险的相关文献比较缺乏。英国一项大型前瞻性RCT研究——产前甲状腺筛查(controlled antenatal thyroid screening，CATS)研究显示[57]，对SCH女性孕期补充甲状腺素(平均开始时间为孕12周3 d)，不影响分娩的孕周。遗憾的是，针对SCH的治疗是否可以降低妊娠期并发症发生的话题没有引起足够的重视，目前仍缺乏相关研究。2014年ETA妊娠期和儿童SCH管理指南也同样指出[48]，目前无足够的研究讨论妊娠SCH经补充甲状腺素治疗后妊娠期并发症改善的相关情况。
2.3.2   SCH经治疗后子代的结局   【推荐意见】 目前没有足够有效的证据显示SCH女性补充甲状腺素治疗后可以改善子代的神经智力发育(1B)。  目前无足够的研究探讨SCH女性补充甲状腺素治疗后降低围产儿死亡、胎儿窘迫等风险(2D)。
    2017年最新发表的一项多中心随机对照研究证实[58]，SCH女性在孕8~20周进行甲状腺素补充治疗后，其后代5岁时与未经治疗的后代相比，IQ值无明显提高。多个指南包括2015年ASRM的不孕女性SCH指南[19]和2017年ATA指南[11]均提示，目前无足够的证据显示SCH女性补充甲状腺素后可能改善其后代的神经发育和认知功能。值得注意的是，尽管目前的证据不提示治疗后可以改善这些后代的结局，但不能否认SCH对子代神经发育的可能危害，也不能否认SCH孕妇需要进行甲状腺素补充治疗的必要性。妊娠期补充甲状腺素是否改善SCH孕妇子代的其他结局仍无充分的研究。
2.4    SCH与ART
2.4.1   SCH对卵巢储备功能的影响    【推荐意见】目前无充分证据显示SCH影响卵巢储备功能(2C)。
    抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)是目前反映卵巢储备功能最可靠的指标之一。2015年一项病例对照研究显示[59]，67例不孕女性血清TSH水平和AMH水平呈负相关，而在27例正常已生育女性中未观察到两者的相关性。2016年一项回顾性研究纳入225例甲状腺功能正常的不孕女性，TSH波动在0.4~4.5 mIU/L，TSH<3.0 mIU/L者AMH水平显著高于TSH≥3.0 mIU/L者，在校正甲状腺自身抗体阳性和年龄等因素后，这种差异依然存在[60]。但是，一项大样本回顾性横断面研究根据AMH水平评价卵巢储备功能[61]，共纳入4894例妇女，检测结果显示血清fT4和TSH水平在不同卵巢储备功能患者中差异无统计学意义，TPO-Ab阳性率、CH或SCH发生率在各组差异亦无统计学意义。SCH对其他卵巢储备功能评价指标如基础FSH、抑制素B、窦卵泡数(antral follicular count，AFC)等影响尚未明确。
2.4.2    SCH与卵巢刺激的相互影响    【推荐意见】控制性卵巢刺激后部分女性甲状腺功能发生改变，表现为TSH、游离甲状腺素和甲状腺素结合球蛋白水平明显升高(2B)。目前缺乏SCH对卵巢刺激反应性影响的研究，但TAI对卵巢反应无明显影响(2C)。
   促排卵药物诱发多卵泡发育和成熟，女性体内生成的大量雌激素会对甲状腺产生与妊娠相似的刺激效应。CH妇女妊娠后左旋甲状腺素(levothyroxine，LT4)治疗剂量亦需增加20%~30%。2011年一项回顾性研究纳入77例促排卵治疗后妊娠的患者，排除了甲状腺疾病，分别在ET前、ET后2周、4周和6周测定TSH和fT4，结果TSH和fT4水平从ET后2周开始较卵巢刺激前升高[62]。2012年一项前瞻性队列研究选择57例甲状腺功能正常或CH治疗后甲状腺功能正常的患者，结果显示卵巢刺激时TSH、fT4和甲状腺素结合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)升高，在人绒毛膜促性腺激素(hCG)注射日后1周达峰值，其中50例TSH≤2.5 mIU/L的患者中，44.0%在刺激期间或刺激后TSH升高超过2.5 mIU/L[63]。2014年一项前瞻性队列研究报道[64]，175例甲状腺功能正常第1周期IVF助孕的患者，35%在hCG注射日TSH水平>2.5 mIU/L，27%在hCG注射后的第16日TSH水平>2.5 mIU/L。2014年另一项前瞻性研究选择确诊为SCH或CH且采用LT4治疗的72例患者，IVF前TSH水平控制在0.4~2.5 mIU/L，64%患者hCG注射日TSH水平>2.5 mIU/L，68%在hCG注射后第16日TSH水平>2.5 mIU/L[65]。可见，卵巢刺激可影响部分女性的甲状腺功能，甲状腺功能正常者促排卵治疗后TSH、fT4和TBG较卵巢刺激前明显增加，CH或SCH经LT4有效治疗者促排卵后TSH水平亦显著升高。因此，2017年ATA指南推荐[11]，在卵巢刺激前或刺激后1~2周测定甲状腺功能，因为促排卵过程中测定的结果很难判读。已采用LT4治疗的女性应在计划妊娠前测定TSH，并根据TSH水平调整LT4剂量，使TSH维持介于参考值范围低值和2.5 mIU/L之间。对于促排卵治疗后TSH轻度升高者，若未妊娠则2~4周后复查TSH，此时TSH可能降至正常[11]。
   目前缺乏SCH对卵巢刺激反应性影响的研究。2013年一项回顾性队列研究报道TAI患者(n=60)在取卵日和ET日雌二醇/重组卵泡刺激素(recombinant follicular stimulating hormone，rFSH)比值均明显低于不伴TAI患者(n=202)。TAI组TSH<2.5 mIU/L者取卵日雌二醇水平、雌二醇/rFSH比值和MII卵子数明显高于TSH>2.5 mIU/L者，且卵巢对rFSH刺激的反应性和MII卵子数随着TSH水平升高而降低 [66]。但是，我国一项研究比较TPO-Ab和/或Tg-Ab阳性和甲状腺自身抗体阴性的不孕患者(90例156个周期比676例1062个周期)，卵巢刺激时间、促性腺激素(gonodotropin，Gn)使用总量、hCG注射日雌二醇水平和获卵数组间比较，差异均无统计学意义[67]。2014年Chai等[68]开展的回顾性研究纳入627例首次IVF助孕患者，TAI和不伴TAI患者的卵巢刺激时间、Gn用量、hCG注射日雌二醇水平、获卵数、受精率等指标差异均无统计学意义。2015年一项回顾性研究(n=665)分析TPO-Ab对IVF影响时也得出相同的结论[69]。
2.4.3    SCH对卵子和胚胎质量的影响    【推荐意见】目前无充分证据显示SCH对卵子和胚胎质量有影响(2C)。甲状腺自身性免疫可能对卵子和胚胎质量有一定负面影响(2D)。
    2003年一项前瞻性研究报道509例男方因素不孕的患者，TSH和获卵数、IVF妊娠结局无相关性，但受精失败的患者TSH水平明显升高，在校正女方年龄、体质量指数、不孕因素、获卵数、男方精子活力等多个影响因素后，TSH仍可预测IVF受精失败[70]。我国一项回顾性研究显示82例SCH(TSH>4.2 mIU/L)与398例甲状腺功能正常的患者在IVF/ICSI助孕时正常受精率、卵裂率、优质胚胎率比较，差异均无统计学意义 [71]。张艳馨等[72]回顾性分析了1832个IVF/ICSI周期，TSH水平与获卵数、受精卵子数、受精率、可移植胚胎数、优质胚胎数等无明显相关性，当选择不同TSH界值(0.9 mIU/L、1.5 mIU/L、2.1 mIU/L、2.7 mIU/L、3.3 mIU/L和3.9 mIU/L)分析时，高于界值组与低于界值组上述指标比较差异均无统计学意义。2015年的一项病例对照研究只纳入了98例卵巢低储备者，结果TSH≤2.5 mIU/L和TSH>2.5 mIU/L患者胚胎质量差异无统计学意义，在TSH水平为正常范围低值者中，TPO-Ab对胚胎质量有负面影响，在TSH水平为正常范围高值者中，TSH水平升高对胚胎质量有负面影响[73]。另有2011年一项小样本前瞻性观察研究(n=31)报道了TAI患者卵子受精率、A级胚胎比例和妊娠率降低，早期流产率升高，卵泡液中可检测到甲状腺自身抗体，且与血清抗体水平显著相关[31]。
2.4.4    SCH对IVF助孕结局的影响    【推荐意见】目前无充分证据显示正常范围的TSH水平影响IVF助孕结局(2C)。有充分的证据显示甲状腺自身性免疫异常影响IVF助孕结局，表现为流产率升高和活产率降低(1A)。
    目前缺乏统一诊断标准下SCH对辅助生育助孕结局影响的高质量研究。大多为回顾性临床研究，且采用的TSH界值差异很大(2.5 mIU/L、3.5 mIU/L和4.5 mIU/L)，结果显示不同TSH水平患者IVF助孕后种植率、临床妊娠率、活产率和流产率差异均无统计学意义[68,72,74-75]。有3项回顾性研究选择TSH界值4.0~4.5 mIU/L进行分析，高于界值和低于界值的患者IVF助孕结局无明显差异[68,74-75]，但高于该界值的样本量相对较小，且因为回顾性研究，未明确在妊娠期是否进行了相关治疗的干预。2016年一项前瞻性队列研究观察1193例有妊娠丢失病史、无不孕史且现有生育需求的育龄期妇女6个周期尝试自然妊娠的情况，结果显示TSH水平≥2.5 mIU/L女性妊娠丢失风险、活产机会、获得妊娠时间与TSH水平<2.5 mIU/L者差异无统计学意义[76]。2010年一项Meta分析包括4个前瞻性研究共1098例甲状腺功能正常行IVF助孕的患者，TAI组(n=141)流产率比对照组(n=957)高(RR=1.99，95% CI=1.42~2.79，P<0.001)，但临床妊娠率和活产率组间差异均无统计学意义[77]。一项Meta分析包括8个病例对照研究和14个前瞻性队列研究，纳入甲状腺功能正常的女性，包括了尝试自然怀孕、复发性流产和辅助生育助孕的患者，结果显示TAI异常(含甲状腺微粒体抗体、TPO-Ab、Tg-Ab)与流产率明显相关，8个病例对照研究分析的OR=2.55(95% CI=1.42~4.57，P=0.002)，14个队列研究分析的RR=2.31(95% CI=1.90~2.82，P<0.000 01)，但TAI女性年龄(P=0.003)和TSH水平(P<0.000 01)均高于不伴TAI者[36]。2016年一项Meta分析包括6个回顾性队列研究和6个前瞻性队列研究，结果显示TAI女性活产率降低(9个研究，n=4396，OR=0.65，95% CI=0.49~0.87，P=0.004)，流产率升高(12个研究，n=4876，OR=1.44，95% CI=1.06~1.95，P=0.02)，获卵数、受精率、种植率、临床妊娠率与不伴TAI者差异无统计学意义[38]。但2016年一项回顾性队列研究显示6个IVF/ICSI治疗周期后，TAI组(n=333)粗略累积活产率和预期累积活产率分别为47%和65%，对照组(n=2019)分别为47%和76%，认为TAI状态不影响生育治疗的累积活产率[78]。
2.4.5   SCH药物治疗后IVF的助孕结局   【推荐意见】SCH不孕女性在IVF助孕前推荐使用LT4治疗，可降低流产率，提高临床妊娠率和活产率(1B)，但其治疗目标是否为血清TSH<2.5 mIU/L尚不明确(2C)。甲状腺功能正常、仅有甲状腺自身抗体阳性的女性不推荐LT4治疗，因其未能明显改善IVF助孕结局(2B)。
     一项随机对照研究纳入984名甲状腺功能正常的妊娠女性，其中115名(11.7%)甲状腺自身抗体阳性，抗体阳性孕妇分为两组：A组57名使用LT4片治疗；B组58名未予治疗，869名TPO-Ab阴性孕妇为对照组；LT4干预后的A组和对照组比较流产率差异无统计学意义 (3.5% 和2.4%)，但是未干预的B组的流产率为13.8%，显著高于A组和对照组(P<0.05和P<0.01)，且B组的早产率也显著高于A组(22.4%比7%，P<0.05)和对照组(22.4% 比8.2%，P<0.01)[3]。2010年一项前瞻性随机研究将70例SCH行IVF助孕的不孕女性随机分为两组，研究组采用LT4治疗(50~100 μg/d)；对照组接受安慰剂，治疗持续整个孕期。与安慰剂组相比，研究组TSH水平显著降低，流产率降低(9% 比13%，P=0.031)，临床妊娠率(35%比10%，P=0.021)和活产率(26%比3%，P=0.017)升高[79]。2011年一项前瞻性随机研究[80]将64例SCH的不孕女性随机分为LT4治疗组和对照组，其中LT4治疗(50 μg/d)从促排卵第1日用至血β-hCG检测日，两组患者rFSH剂量和用药时间组间差异无统计学意义，LT4治疗组I级或II级胚胎数量多，虽然临床妊娠率与对照组差异无统计学意义(53.1%比37.5%，P>0.05)，但流产率低(0%比33.3%，P=0.021)，胚胎种植率(26.9%比14.9%，P=0.044)和活产率高(53.1%比25.0%，P=0.039)。由此可见，SCH不孕女性采用LT4治疗后可改善IVF助孕结局，表现为流产率降低，临床妊娠率和活产率升高。
   2013年一项回顾性研究将137例CH/SCH接受LT4治疗的患者与274例年龄匹配、甲状腺功能正常的不孕患者比较，虽然研究组卵巢反应不良取消周期比例高(P=0.04)，卵巢刺激时间长(P=0.001)，无可利用胚胎比例高(P=0.006)，受精率低(P=0.017)，但每个启动周期的临床妊娠率、种植率、活产率与对照组比较差异均无统计学意义，认为CH/SCH经有效治疗并维持TSH< 2.5 mIU/L时可以克服甲状腺功能低下的不良影响[81]。然而，2012年一项回顾性研究在IVF助孕前对21例CH女性采用LT4治疗至少3个月，TSH水平维持在0.35~4.0 mIU/L，这些患者的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率仍明显低于甲状腺功能正常的女性(n=219)[82]。2017年一项前瞻性队列研究纳入270例SCH采用LT4治疗的患者，TSH介于0.2~2.5 mIU/L的患者IVF助孕的临床妊娠率、流产率、活产率与TSH介于2.5~  4.2 mIU/L的患者差异无统计学意义，认为SCH采用LT4治疗的患者在IVF前严格控制TSH水平<2.5 mIU/L并不能改善妊娠率[83]。
   2013年一项Meta分析纳入3个随机对照临床研究共220例SCH和/或甲状腺自身抗体阳性行辅助生殖技术助孕的不孕患者，与安慰剂或无干预者相比，LT4治疗提高活产率(RR=2.76，95% CI=1.20~6.44，P=0.018)，降低流产率(RR=0.45，95% CI=0.24~0.82，P=0.010)，但对临床妊娠率无影响(RR=1.75，95% CI=0.90~3.38，P=0.098)[56]。2017年一项非盲法随机临床研究将600例甲状腺功能正常的TAI不孕患者随机分为两组，干预组300例接受LT4治疗(25~50 μg/d)，对照组300例不治疗，两组流产率分别为10.3%和10.6%，宫内临床妊娠率分别为35.7%和37.7%，活产率分别为31.7%和32.3%，亚组分析显示，不论基线TSH水平≥2.5 mIU/L与否、TPOAb滴度高低，LT4治疗对流产率、临床妊娠率及活产率均未见显著影响，研究结论是TPO-Ab阳性而甲状腺功能正常的不孕女性，LT4治疗既不降低IVF助孕的流产率，也不提高活产率[84]。
2.5    SCH不孕女性目前的治疗方案推荐
2.5.1   需要治疗的SCH不孕女性人群   【推荐意见】SCH不孕女性IVF助孕时强烈推荐LT4治疗(1B)，尝试自然受孕女性可推荐LT4治疗(2C)，尤其伴甲状腺自身抗体阳性时。对于仅甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常的的不孕女性，不推荐LT4治疗(2B)。
    2015年一项大样本回顾性横断面研究(n=11 254)显示[85]，SCH女性生育第一个孩子的年龄较对照组偏大，在校正年龄和其他影响因素后，TSH和TPO-Ab与生育子代个数、怀孕次数呈负相关，SCH与未生育或未孕风险相关，结论是TSH、TPO-Ab、SCH均与生育力损害有关。2012年美国内分泌学会(The Endocrine Society，TES)指出SCH与母婴不良妊娠结局有关，考虑治疗的益处高于潜在的风险，建议SCH计划妊娠的女性采用LT4治疗[86]。2015年ASRM认为目前有充分证据证明LT4治疗SCH(定义为TSH>4.0 mIU/L)可以改善不孕女性的妊娠率和流产率，但对于TSH介于2.5~4.0 mIU/L之间的患者，LT4治疗能否改善妊娠率和流产率尚缺乏足够的证据[19]。2017年ATA指南认为[11]，对于尝试自然妊娠的女性，虽然LT4治疗改善SCH伴甲状腺抗体阴性女性生育力的证据尚不足，但可以预防妊娠后SCH进展为CH，且低剂量LT4(25~50 μg/d)治疗风险低，因此列为弱推荐；不推荐甲状腺功能正常的TAI女性在尝试自然妊娠时采用LT4治疗；强烈推荐SCH行IVF助孕的女性采用LT4治疗，治疗目标是TSH水平<2.5 mIU/L；对于甲状腺功能正常伴TPO-Ab阳性行ART助孕者，LT4治疗改善妊娠成功率尚缺乏证据，但因为治疗可避免更加严重的甲状腺功能异常，因此弱推荐LT4治疗，起始剂量为25~50 μg/d。2017年我国中华医学会内分泌学分会指南指出，重度SCH(TSH≥10 mIU/L)患者主张给予LT4替代治疗，治疗的目标与CH一致，即CH的症状和体征消失，TSH、fT4、TT4值维持在正常范围；轻度SCH(TSH<10 mIU/L)患者如果伴CH症状、TPO-Ab阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，应予LT4治疗；既往患有CH或SCH的育龄妇女计划妊娠，调整LT4剂量，使TSH在正常范围，最好TSH<2.5 mIU/L后再妊娠[12]。
2.5.2   主要的治疗药物与辅助治疗药物  【推荐意见】强烈推荐LT4作为SCH治疗的主要药物，不推荐其他辅助药物(1B)。
   LT4是SCH治疗的主要药物，已被多个学术团体共同推荐[10-12,19,86]。除此之外，有研究探讨一些辅助药物。2015年一项前瞻性研究选择60例TAI行IVF助孕的患者，30例从取卵日开始采用低剂量泼尼松龙治疗至妊娠早期，30例未治疗，结果TAI者临床妊娠率和活产率均显著低于甲状腺抗体阴性的对照组，但是TAI组泼尼松龙治疗后临床妊娠率和活产率均显著高于未治疗者，该研究认为TAI对IVF治疗结局有不良影响，泼尼松龙辅助治疗可以提高临床妊娠率，降低流产率[87]。但2017年ATA指南认为[11]，妊娠早期使用糖皮质激素的安全性尚不清楚，不推荐TAI者在ART助孕时采用糖皮质激素治疗。铁是维持TPO-Ab功能的重要成分，2016年一项横断面研究调查1900例妊娠女性，显示缺铁的孕妇SCH和TAI发生率显著高于非缺铁者，血清铁蛋白和TSH水平呈负相关，与FT4水平呈正相关[88]。有研究报道[89]，非孕期妇女使用硒制剂可以降低TPO-Ab，但也有研究认为补充硒对TPO-Ab和TSH没有作用[90]，且可能增加II型糖尿病的风险，2017年ATA指南不推荐TPO-Ab阳性女性在妊娠期使用硒制剂[11]。SCH或TAI的不孕女性使用硒制剂对生育力的影响尚不明确。有学者报道35例复发性流产伴同种免疫和自身免疫异常的患者采用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗，其中24例有甲状腺自身抗体，治疗后80%患者成功妊娠[91]。一项前瞻性研究对复发性流产伴甲状腺自身抗体阳性的患者分别采用甲状腺素补充治疗(T3和T4复合制剂)和IVIG，结果2种治疗的活产率分别为81.2%和54.5%，认为甲状腺素补充治疗防治流产的疗效优于IVIG，但该研究样本量小(仅27例)，2种治疗干预时机不一且缺乏随机化[92]。2017年ATA指南提出因现有证据级别较低，不推荐IVIG用于治疗甲状腺功能正常的复发性流产患者[11]。因此，鉴于目前辅助药物的疗效和安全性资料有限，不推荐用于治疗TAI的不孕女性。
2.5.3    具体治疗方案    治疗开始的时机、药物剂量、如何监测与调整、疗程长短、停药时机。【推荐意见】SCH不孕女性LT4的具体治疗方案建议参照2017年中华医学会内分泌学分会指南和2017年ATA指南。
    2017年中华医学会内分泌学分会指南指出LT4治疗的起始剂量和达到完全替代剂量所需的时间要根据病情、年龄、体质量及心脏功能状态确定，要个体化治疗。补充LT4治疗初期，每间隔4~6周测定血清TSH及fT4。根据TSH及fT4水平调整LT4剂量，直至达到治疗目标。治疗达标后，至少需要每6~12个月复查1次上述指标[12]。2017年ATA指南对妊娠期SCH女性治疗意见如下，①强烈推荐LT4治疗：TPO-Ab阳性伴TSH高于妊娠期参考值范围者、TPO-Ab阴性伴TSH> 10.0 mIU/L；②弱推荐LT4治疗：TPO-Ab阳性伴TSH>2.5 mIU/L但低于妊娠期参考值范围上限、TPO-Ab阴性伴TSH高于妊娠期参考值范围但< 10.0 mIU/L；③强烈不推荐LT4治疗：TPO-Ab阴性伴TSH在妊娠期参考值范围内或<4.0 mIU/L。弱推荐促排卵后妊娠的女性参照此标准治疗TSH升高。妊娠后LT4剂量需增加20%~30%，或是在原剂量上每周增加2粒。强烈推荐CH、治疗或未治疗的SCH、CH高风险者(如甲状腺功能正常但TPO-Ab或Tg-Ab阳性者、放射碘治疗者)妊娠后每4周测定TSH，直至妊娠中期和至少接近妊娠30周时。分娩后LT4剂量应调整至孕前水平，并在产后6周时重新评估甲状腺功能。部分妇女产后可能无需LT4治疗，尤其是剂量≤50 μg/d者。若停用LT4治疗，停药6周后需重新评估TSH水平[11]。
2.5.4    药物治疗的不良反应   【推荐意见】不孕女性采用低剂量LT4治疗是安全的(1B)。
    LT4治疗一般不会出现不良反应。如果超过个体的耐受剂量或者过量服药，特别是治疗开始时剂量增加过快，可能出现甲状腺功能亢进的临床症状，包括：心动过速、心悸、心律不齐、心绞痛、头痛、肌肉无力和痉挛、潮红、发热、呕吐、月经紊乱、假脑瘤(头部受压感及眼胀)、震颤、坐立不安、失眠、多汗、体质量下降和腹泻。通常在减少用量或停药数日后，上述症状消失。对部分超敏患者，可能会出现过敏反应。2017年中华医学会内分泌学分会指南推荐LT4服药方法是每日晨起空腹服药1次，如果剂量大，有不良反应，可以分多次服用[12]。目前有关不孕女性采用低剂量LT4治疗的临床研究未见LT4相关的不良反应报道[56,79-82]。