叶酸与儿童生长发育

叶酸与儿童生长发育

    叶酸作为一种水溶性B族维生素，在体内以其活性形式参与嘌呤和嘧啶碱基的合成、氨基酸之间的相互转化及DNA和蛋白质等体内多种生物物质的甲基化修饰过程，对细胞分裂及组织生长极其重要，影响到胚胎形成及儿童的生长发育。

一、叶酸的结构和功能
叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸组成，也叫蝶酰谷氨酸，属于B族维生素，又称维生素B9。在体内以四氢叶酸的形式作为一碳单位转移酶的辅酶，起着一碳单位传递体的作用，N5、N10是一碳单位的结合位点。叶酸对蛋白质、核酸的合成及各种氨基酸的代谢有重要作用，是胎儿、新生儿及儿童健康生长发育不可缺少的营养素。

叶酸在体内不能合成，必须由食物供给，尤其是绿色蔬菜。食物中的叶酸主要以蝶酰多谷氨酸形式存在，多含有7个谷氨酸残基，谷氨酸之间以γ-肽键相连。蝶酰多谷氨酸在小肠被叶酸水解酶作用，生成蝶酰单谷氨酸，后者易被小肠上段吸收，在小肠黏膜上皮细胞二氢叶酸还原酶的作用下，生成有活性的5，6，7，8-四氢叶酸（tetrahydrofolicacid，FH4）。含单谷氨酸的甲基四氢叶酸是四氢叶酸在血液循环中的主要形式。而在体内各组织，四氢叶酸主要以多谷氨酸形式存在。

血清中叶酸主要是以5-甲基四氢叶酸活性形式存在。人体内叶酸代谢快，故血清叶酸测定值仅代表短期值；红细胞内叶酸则相对稳定，其测定值可代表测量前3个月的组织叶酸水平。

二、叶酸与儿童发育
叶酸是胎儿、新生儿及儿童生长发育不可缺少的营养素，叶酸缺乏对儿童生长乃至生命周期的各个阶段均有影响，包括胚胎发育、儿童生长发育的多个系统。

1.胚胎发育营养从孕期开始就对人类各系统发育起着结构和功能发育的基础性支持作用。大量研究发现，孕期补充叶酸能够预防新生儿体重过低、神经管畸形（NTDs）、心血管疾病、唇腭裂、认知损害、骨质疏松等。人群干预试验表明，孕期增补叶酸还可以降低先天性肛门闭锁发生率和危险性。孕妇体内叶酸含量与胎儿先天性心脏病存在关联，匈牙利随机干预研究显示，含叶酸的多种维生素制剂可以预防51.5%的先天性心脏病。此外，该研究还发现，服用叶酸可以使子代泌尿道畸形发生危险性下降78%，孕妇体内叶酸含量与胎儿肢体短缩及脐膨出也存在关联。

2.儿童神经系统疾病  叶酸对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用。越来越多的证据表明，叶酸对所有年龄段的脑部健康都非常必要，这归因于它们在一碳代谢中的特异性作用。S-腺苷蛋氨酸（SAM）是一种普遍的甲基化供体，是神经递质生成所必需的。有证据表明，母体孕早期叶酸缺乏影响子代神经发育，与儿童多动/注意力不集中密切相关。叶酸参与DNA甲基化及组蛋白修饰过程，影响到脑部发育正常的表观遗传调控机制，在髓鞘生成与神经递质如5-羟色胺、儿茶酚胺及褪黑素的合成中起重要的作用。其缺乏可导致从胚胎形成过程中发生的NTDs到出生获得的并可能成为进行性的脑病，如脑叶酸缺乏症，甚至成人缺血性脑卒中、痴呆及抑郁等神经变性和神经精神病。

3.儿童心血管疾病  叶酸缺乏，引起高同型半胱氨酸中毒，而高同型半胱氨酸是儿童动脉硬化的危险因素，研究发现同型半胱氨酸使一氧化氮生物利用降低，氧化应激增加，刺激平滑肌细胞增殖。总同型半胱氨酸（tHcy）水平增加可能通过促进肝脏合成胆固醇而引发动脉粥样硬化。高同型半胱氨酸中毒的儿童补充叶酸可使血清tHcy、胆固醇及血压水平明显降低，从而推测叶酸能有效预防儿童早期心血管疾病。尽管补充叶酸可降低肥胖儿童，尤其是男孩及血清低叶酸肥胖儿童血浆同型半胱氨酸的水平，但叶酸降低血浆同型半胱氨酸水平对肥胖儿童心血管结局的影响，还需进一步长期干预研究。

4.促进儿童骨髓中幼细胞成熟  叶酸缺乏，四氢叶酸减少，嘌呤和嘧啶核苷酸的合成障碍，可引起DNA合成原料缺乏，导致DNA合成减少，骨髓幼稚红细胞内的DNA合成减少，其分裂和增殖时间增加，红细胞体积逐渐变大，形成巨幼红细胞。结果体内红细胞生成速度变慢，巨幼红细胞在骨髓内易被破坏，即使进入血液循环，存活也不长，从而导致巨红细胞性贫血及白细胞减少症，引起一系列临床表现，如脸色蜡黄、头发稀少、虚胖、黏膜苍白、腹泻、食欲缺乏等。因此，叶酸具有促进骨髓中幼细胞成熟的作用。

三、叶酸在体内作用的分子机制
1.参与核酸的合成及氨基酸的代谢  叶酸在体内经二氢叶酸还原酶催化，生成有活性的四氢叶酸，作为一碳单位转移酶的辅酶参与体内一碳单位的代谢及转运，从而参与核酸的合成及氨基酸的代谢。因此，叶酸对组织生长和器官的发育发挥着极其重要的细胞基础代谢作用。叶酸缺乏，一碳单位代谢受阻，DNA及RNA合成和氨基酸代谢障碍，DNA复制、修复及蛋白质的合成过程受到影响，出现DNA断裂，基因组不稳定性等。

2.表观遗传学机制表观遗传学（epigenetics）是研究在没有细胞核DNA序列改变的情况下，基因功能可逆和可遗传的改变。这种改变包括DNA的甲基化及组蛋白的甲基化修饰和乙酰化修饰等。表观遗传学作为生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域，为叶酸在儿童生长发育过程中确切分子机制的研究提供了新的思路。

3.动物模型研究进展  在叶酸影响生长发育的机制研究方面，动物模型为认识叶酸在体内的确切机制提供了重要的工具。目前，叶酸代谢的动物模型主要分为：叶酸代谢通路相关基因敲除模型、通过饮食干预的叶酸缺乏模型及叶酸代谢通路关键酶靶点特异性抑制剂诱导模型。叶酸缺乏模型研究中，Gao等对母鼠进行5周叶酸缺乏饮食喂养后进行交配发现，低叶酸虽然不能影响胚胎植入，但可影响蜕膜血管形成，出现血管密度、扩张程度及长度等异常。而子宫内膜的蜕膜化对胎盘形成及胎儿正常发育都至关重要。母体低叶酸对发育健康的影响也可延续到出生后。对母鼠和子鼠进行孕期、哺乳期和（或）断奶期的叶酸缺乏饮食喂养，检测子鼠肝内基因表达情况发现，多种参与蛋白合成、甲基基因代谢和脂肪酸代谢的基因在孕期和哺乳期母鼠叶酸缺乏饮食的后代小鼠中出现异常。

父源性叶酸缺乏也会影响后代发育健康。有研究显示，雄鼠叶酸缺乏饮食可使受孕率明显下降，子代中出现发育异常的比率增加，表型包括有颅面部畸形、肢体异常、肌肉及骨骼发育异常等。深入研究发现、叶酸缺乏饮食可影响雄鼠精子基因组甲基化水平，涉及发育、癌症、糖尿病、孤独症及精神分裂症等的相关基因。叶酸代谢相关基因突变也可影响胚胎健康发育，如丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT1）属于叶酸依赖酶，催化甘氨酸和丝氨酸的相互转换，此过程中5，10-亚甲基四氢叶酸为甲基供体，并最终参与胸腺嘧啶核苷酸的合成。

SHMT1在叶酸代谢受阻时提高小鼠发生神经管畸形的敏感性。Shmt1基因敲除胎鼠可出现极低频率的无脑儿畸形，但在母鼠低叶酸和胆碱饮食后，胎鼠无脑儿发生率会升高。亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD1L）在一碳单位相互转化的末端发挥作用，催化甲酸向10-甲酸-四氢叶酸的转变。Mthfd1l基因敲除的胎鼠均出现神经管闭合异常，包括颅脊柱裂、无脑儿及神经管的波状变形。这些模型的建立，为了解叶酸在儿童生长发育过程中确切的分子机制提供基础。

四、结语
随着生命科学研究的不断发展，叶酸和其代谢产物作为生物体内重要的基础生化代谢调控分子，其作用涉及从胚胎早期到儿童生长发育的多个分子通路。因此，揭示其在生命体内发育作用的确切分子机制，必将为提高儿童发育素质、预防儿童的相关疾病提供有效的、科学的理论指导。