嗜酸性粒细胞性消化道炎

摘要：原发性嗜酸性粒细胞性消化道炎（eosinophilic gastrointestinal disease，EGID）是以消化道嗜酸性粒细胞异常浸润为特征的炎症性疾病。该病可以累及消化道全长或某一部分，包括嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EE）、胃炎、胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EG）、小肠炎、结肠炎及直肠炎。在过去的几十年中，文献报道的发病率逐渐增高。其病因及发病机制并不清楚，大多数研究结果都提示，吸入和食物过敏反应可能诱发该病的发作。其临床主要表现为各种消化道症状，无特异性，诊断标准未得到一致公认，多强调以病理为主的综合诊断，同时要除外其他继发性消化道嗜酸性粒细胞增多疾病。治疗以控制饮食和糖皮质激素为主，近年出现针对发病机制的生物制剂治疗，但尚缺少充分的循证医学依据。

关键词：嗜酸性粒细胞性食管炎；嗜酸性粒细胞性胃肠炎；食物过敏；治疗

       正常生理状况下，除了食管几乎不含嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）外，其余消化道都存在EOS；其中阑尾、盲肠以及升结肠的EOS含量最高［1］。嗜酸性粒细胞性消化道炎（eosinophilic gastrointestinal 124 June,2011 disease，EGID）是以消化道EOS异常浸润为特征的炎症性疾病，可以累及消化道全长或某一部分，包括嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EE）、胃炎、胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EG）、小肠炎、结肠炎及直肠炎。该病自1937年Kaijse［2］第一次报道以来，相关研究及病例报道不断。过去10年原发的EGID患病率明显增加［3-7］，这一方面可能由于对该疾病的认识加深及诊断技术的提高，另一方面可能是该病发病率确实提高。目前相关的病因及发病机制并不清楚，可能和食物及吸入过敏原诱发的过敏反应相关。本文着重介绍有关该病的基础和临床研究进展。流行病学尽管EE正在受到越来越多的关注，但从世界各国的研究报道看，EE仍是个少见病。各地区报道的患病率不一致，报道的患病率与之前相比呈明显增高趋势［3-7］。Spergel等［8］研究估计美国EE患病率约52/100 000。通过5年的观察发现，在美国辛辛那提城区儿童EE患病率约1:2 000［3］。Croese等［9］报道在澳大利亚昆士兰，成人EE的患病率约1:7 000。通过超过16年的观察，Straumann等［4］发现在瑞士成人，EE的患病率约1:4 000。男性患者比例较高，约占70%；高加索人患病率较高［3］。Spergel等［8］研究估计美国EG患病率约28/100 000，男女患病率相当。

       病因研究

       许多研究表明EGID病人及其亲属多同时存在其他过敏性疾病，提示EGID与其他常见的过敏性疾病相似，可能是有遗传性过敏体质的人群在过敏原的刺激下促发，显示遗传背景在疾病中起重要作用。对超过600例的儿童EE患者的14年随访中发现，2/3的患者有过敏性疾病，大约是正常人群的3倍［5］。美国辛辛那提儿童医院的研究数据显示，儿童EE患者对于环境及食物过敏的患病率分别为79%和75%［3］。381位EE患者中，164例患者一级亲属有过敏性鼻炎（allergy rhinitis，AR）或特应性皮炎（allergy dermatitis，AD）［7］。Guajardo等［10］报道了在一级亲属更高的AR(77%)和哮喘(51%)患病率。成人与儿童EE患者有相似的过敏特征。Roy-Ghanta等［11］评估了23例成人EE患者，发现78%的患者对吸入过敏原过敏，82%的患者可检测到食物过敏原特异性IgE。研究表明食物过敏在EGID中起重要作用。通过避免摄入过敏食物可以显著改善病情。Markowitz等［12］发现51例儿童EE患者在应用要素饮食后，49例症状改善，同时食管EOS计数明显减少。Liacouras等［7］也报道了相似的发现。Kagalwalla等［13］在一个回顾性研究中发现，60例儿童EE患者在应用要素饮食或不含6种食物（牛奶、大豆、小麦、鸡蛋、花生、海产品）的饮食后出现相似的临床和组织学改善。另一个研究显示，18例成人EE患者在应用不含6种食物的饮食后，17例症状得到改善，14例有组织学改善［14］。吸入过敏原在EGID特别是EE中起重要作用。Fitzgerald等［15］证实在冬季吸入过敏原较少，而诊断的EE也少。基于动物模型［16］以及病例研究显示，EE的季节性加重与季节性吸入过敏原的致敏和暴露的一致性［17］，提示吸入过敏原可能在EGID中起作用［15］。另一个研究得出大部分（81%）患有EE的成人对吸入过敏原过敏［11］。

       发病机制

       研究表明，EGIDs的发病机制可能是IgE和细胞混合介导的。参与EGID发病的细胞、细胞因子及趋化因子等介质众多，主要的细胞包括EOS、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞；细胞因子包括白细胞介素(interleukin，IL)-4、-5、-13(IL-4、IL-5、IL-13)等；EOS活化趋化因子Eotaxins（Eotaxin-1、Eotaxin-2、Eotaxin-3）等。过敏原一方面可诱导B细胞产生sIgE，通过与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合导致其释放介质，另一方面通过活化Th2途径产生相应细胞因子，促进EOS产生及向炎症部位趋化。IL-4是促进Th0向Th2分化并维持Th2反应的主要正反馈调节因子。IL-4及IL-13促进IgE的产生及类别转换。小鼠模型证实，IL-5和IL-13是导致EE的重要炎症介质［18］。IL-5特异性促进EOS的产生、生存及活化并向消化道转移。在小鼠EE模型中，CD4+T细胞产生过度IL-5的转基因小鼠出现EE，而缺乏IL-5的小鼠不易患EE，而EE患者食管的IL-5水平也增加［16］。最近的研究也将IL-5与EE中食管重塑联系起来。Mishra等［19］发现在CD2-IL-5转基因小鼠食管中胶原蛋白储积增加，而缺乏IL-5的小鼠食管胶原蛋白减少。IL-13诱导上皮细胞表达趋化因子Eotaxins及periostin，而转化生长因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)与IL-13同时诱导食管成纤维细胞表达periostin；Eotaxins在消化道上皮处募集EOS，而periostin增加EOS由血管向固有层黏附［20］。由于EOS释放许多细胞毒性物质导致器官损伤或功能障碍。这些物质包括EOS阳离子蛋白(ECP)，主要碱性蛋白(MBP)，EOS来源的神经毒素(EDN)，EOS过氧化物酶(EPO)，以及游离氧基团、弹性蛋白酶和胶原酶等［21］。MBP、EPO和ECP对上皮细胞有毒性；MBP增加平滑肌的反应性并促进嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒。浸润的EOS可产生IL-4、IL-5和IL-13，表明其能调节和维持Th2炎症反应［22］。除此之外，EOS还能释放白三烯，引起血管通透性增加及平滑肌痉挛；表达TGF-α及TGF-β，参与慢性炎症中表皮增生和纤维生成，促进消化道纤维化狭窄形成。肥大细胞也起重要作用。研究表明肥大细胞在EE病人食管中数目增加［23］。过敏原与其表面的sIgE结合后可触发细胞脱颗粒，释放各种炎症介质，引起血管通透性增加、组织水肿及平滑肌痉挛。肥大细胞还分泌EOS及中性粒细胞趋化因子，进一步放大炎症反应。

       临床表现

       EGID的自然病程并不清楚，已有的研究显示其为反复发作与缓解交替的慢性迁延的过程［7，24］。EGID无特异性临床表现，因病变累及部位以及浸润的深度不同，而表现出相应症状，消化道狭窄梗阻及穿孔等并发症少见。EE：儿童患者主要表现为类似胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）样症状，包括上腹痛、烧心、反流、恶心、呕吐、喂养困难及生长迟缓［3］；青少年及成人患者还可出现吞咽困难和食物团嵌塞症状［25］。EG：EOS浸润的长度可包含整个消化道的一个或多个节段，而浸润的深度也可以从消化道黏膜到浆膜。依据浸润的深度，Klein等［26］将其分为三型：黏膜型EG：此型最常见，可能因其易于获得病理组织而诊断较多。该型多表现为非特异性腹痛、恶心、呕吐、腹泻、大便潜血阳性、贫血、蛋白丢失性肠病等。这些临床表现可能和肠易激综合征、消化不良、消化性溃疡、胰腺炎、急性阑尾炎、或炎症性肠病混淆。肌层型EG：此型的EG胃肠道壁明显增厚，胃肠道狭窄可发生于儿童及成人EG患者。胃肠道狭窄通常不严重，疾病发作时因肠壁炎性充血水肿，使狭窄加重而出现胃流出道梗阻或肠梗阻［27］。浆膜型EG：大约10%的EG病例累及浆膜层，主要表现为腹水。浆膜型EG与其他型相比更多出现腹胀，外周血高水平EOS，对糖皮质激素治疗更有效，也容易复发［28］。

       实验室检查

       血常规检查外周血EOS增多；大便常规：大便潜血（occult blood，OB）可能阳性，查寄生虫及虫卵以排除寄生虫感染。腹水细胞涂片分类计数，EOS可明显增多。骨穿：骨髓象可表现为粒系增生活跃，EOS比例可增高。皮肤点刺试验及血清sIgE可依据病史做针对性的过敏原检测及一些常见过敏原的过筛试验，主要检测IgE介导的I型超敏反应。特应性斑贴试验用于检测非IgE介导的过敏反应。特应性斑贴试验类似于诊断接触性皮炎的斑贴试验。将少量的食物置于皮肤上，一段时间后评估局部的延迟反应。在2个研究中，146例经病理检查证实为EE的儿童患者在依据皮肤点刺试验和斑贴试验结果忌食相应过敏食物后，77%的患者食管活检EOS明显减少［8，29］。2种联合试验对于除牛奶外的所有食物的阴性预测值为88%～100%，对引起EE的一般食物的阳性预测值超过74%［30］。内镜及病理活检EE内镜下表现包括黏膜皱纹、纵线、环状、颗粒样、绉纸样、白色渗出物，可出现狭窄［30］。EG可表现为黏膜充血、水肿、糜烂溃疡、结节或息肉样肿块，可有胃幽门及肠道狭窄［32］。内镜超声有助于发现肠壁增厚，对于EG分型、与其他疾病鉴别有帮助［33］。内镜下EGID需多处且深入获取标本。由于EGID在内镜下可表现正常，因而对可疑患者除在异常处活检外，正常黏膜也要多处取标本。影像学X线钡剂消化道造影检查可能对于消化道狭窄、明显黏膜病变及整体表现等有参考意义。CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及超声检查可选择用于诊断及鉴别诊断。

       诊断及鉴别诊断

       目前尚无统一的诊断标准。通常包括三个方面：临床表现、实验室检查、病理检查，有时还可包括诊断性治疗。其中病理发现消化道活检组织大量EOS浸润是重要的诊断依据。EE的诊断标准［34］：(1)症状包括可见于成年患者的食物嵌塞和吞咽困难以及可见于儿童患者的喂养困难和GERD样症状，但不局限于上述症状；(2)活检组织≥15个EOS／高倍镜视野（high power field，HPF）；(3)对高剂量质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）治疗无反应或食管pH监测正常；(4)排除在临床、病理或内镜特点上与其相似的其他疾病，特别是GERD。

       Talley等［35］提出的EG的诊断标准：（1）有胃肠道症状；（2）病理活检证实有1个或1个以上部位存在EOS浸润；（3）除外寄生虫感染和其他引起胃肠道EOS增多的疾病。病理组织每HPF下EOS计数尚无统一的诊断标准，至少应≥20个EOS/HPF。

       主要鉴别的疾病：

       ●寄生虫感染，通过病史，大便查虫卵或寄生虫，必要时诊断性治疗基本可鉴别。●高EOS综合征（HES），其诊断标准为：(1)周围血EOS总数高于1.5×109／L，且持续6个月以上；(2)无寄生虫感染、过敏、血管炎及肿瘤等引起EOS增多的证据；(3)具有多系统受累的表现［36］。消化道以外器官如心脏、皮肤、中枢神经系统、肺等受累，是与EGID鉴别的重要方面［33］。以消化道为首发症状或主要累及器官的HES与EGID不易鉴别。

       ●炎症性肠病。

       ●胃肠道炎性或增生性息肉。

       ●结缔组织病和血管炎，如系统性红斑狼疮［37］和变应性肉芽肿性血管炎性(Churg-Strauss syndrome)［38］等。

       ●嗜酸性肉芽肿。

       ●胃肠道恶性肿瘤，如恶性淋巴瘤，通过病理活检基本可鉴别。

       ●器官移植后继发性EGID。

       治疗EG的自然病程仍然未知，最近儿科数据支持其为慢性迁延的过程［24］，因此包括饮食控制和糖皮质激素反复应用的长期治疗策略可能是必要的。EGID的治疗应以饮食控制为基础，效果不佳需给予药物治疗。其中糖皮质激素可迅速有效控制病情，是EGID的主要治疗药。针对明确狭窄梗阻的患者，可考虑内镜或外科治疗。

       饮食治疗：

       包括要素饮食、依据皮肤点刺试验（skin prick test，SPT）及特应性斑贴试验（atopic patch test，APT）结果避免摄入相应过敏食物的限制饮食以及避免食用最常见的6种过敏食物。要素饮食尽管效果肯定，但对于青少年和成人难以长期维持。而依据SPT及APT结果限制饮食的效果、可行性均较好。第三种方案容易实现，但可能造成营养不足、个体针对性不强、病人依从性不好。

       药物治疗：

       糖皮质激素：包括局部应用和全身应用。对于EE，局部应用氟替卡松或布地奈德显示较好的效果。EG多用口服片剂治疗。局部应用（吞咽）氟替卡松治疗EE，相对于全身应用激素显示了良好的安全性及有效性［39］。儿童推荐剂量为每天440～880μg，成人每天880～1760μg；分2～4次使用，常规用6～12周；不良反应包括食管念珠菌病、疱疹性食管炎［40］。强的松和氟替卡松治疗EE的随机对照研究，显示两者对于EE的临床症状及组织学改善效果相当，前者不良反应较多，随访6个月复发率相当［41］。局部应用布地奈德混悬液治疗EE显示效果良好，特别是对于有吞咽障碍或使用定量吸入装置困难的儿童［42-43］。10岁以下的儿童推荐剂量是1 mg/d，10岁以上为2 mg/d。另一种非肠衣片的局部布地奈德用于治疗累及回肠和右半结肠的EG［44］。19位成人EE患者的研究也显示氟替卡松对其症状和组织学改善有效［45］。21位成人EE患者在为期12个月的口服氟替卡松疗效研究中，开始治疗4个月后吞咽困难完全消失［46］；而在另一个研究中患者接受口服氟替卡松治疗后3年，有91%的患者吞咽困难症状复发［47］。

       抗组胺药：由于肥大细胞和EOS可能参与EGID的炎症反应，因而传统的抗组胺药可能对改善症状有利，特别是证实由食物过敏诱发的患者。

       肥大细胞膜稳定剂：口服色甘酸钠和酮替芬对于EGID的效果有限［48］。仅有零星的病例报道，多数与其他药一起使用［49］。色甘酸钠治疗EG剂量为每次200 mg，每天4次，共服用4～5个月。而酮替芬剂量为2～4 mg/d，使用1～4个月，可能改善EG患者的症状并减少胃肠道和外周血EOS计数。

       白三烯受体拮抗剂：孟鲁斯特选择并竞争性拮抗半胱氨酰白三烯受体，可能成为一种潜在的安全有效的非激素治疗EGID药物。有关孟鲁斯特用于EGID的报道主要限于EE和EG［50-51］。然而有研究［52］表明，来源于EGID患者的活检标本检测显示，仅EG病人的白三烯水平增高。Urek等［51］报道了1例青少年男性EG患者使用10 mg/d孟鲁斯特4周后症状改善。Friesen等［53］报道，在用10 mg/d孟鲁斯特治疗40例儿童和青少年嗜酸性十二指肠炎患者的随机双盲安慰剂对照研究中，治疗2周后发现孟鲁斯特组症状改善为62%，对照组为32%。

       抗IL-5单克隆抗体治疗：IL-5作为EGID的一个潜在的治疗靶点，是基于其能特异性促进EOS的产生、分化、生存及活化［54，89］以及小鼠模型研究的结论［16，19］。在利用人源化抗IL-5单克隆抗体mepolizumab治疗4例EG患者的试验性研究中，外周及组织EOS均减少，但症状无明显改善［55］。一个开放的用抗IL-5单抗mepolizumab治疗EE的早期临床研究结果显示患者症状得到明显改善，外周血及组织EOS均减低；但组织EOS计数仍在EE诊断标准以上，治疗结束12周后未见复发［56］。在1个用mepolizumab治疗EE的随机双盲安慰剂对照研究中，5位治疗组患者组织EOS减少67%，而6位安慰剂组患者组织EOS减少25%。治疗组症状改善更明显［57］。也有报道，用mepolizumab治疗后IL-5水平增高［58］。

       抗IL-5受体抗体：初步研究表明，低剂量IL-5受体单克隆抗体MEDI-563可减少外周血EOS并持续达56 d［59］。

       抗IgE抗体：omalizumab治疗9例EG的为期16周的开放研究显示，外周血EOS减少35%～45%，而十二指肠和空肠EOS减少60%～70%，同时症状也明显改善［60］。

       其他免疫调节治疗：IL-4是维持Th2细胞反应的重要细胞因子，IL-13能诱导上皮细胞产生eotaxins，趋化EOS至炎症部位，其拮抗剂在治疗哮喘的临床试验中显示一定效果，也是治疗EGID的潜在药物［61］。而CCR3(eotaxin受体)拮抗剂及eotaxins(CCL26，CCL11，CCL24)拮抗剂也是可能的EGID治疗靶点。

       抗酸治疗：对于诊断不明确，与GERD难以鉴别的EE。有人推荐用4～6周足量PPIs做诊断性治疗，若治疗后活检食管EOS维持高水平，则可诊断为EE。PPIs的应用颇受争议，因为小鼠及人体研究显示，抗酸药增加食物过敏的风险［62］。Merwat等［63］认为，抑酸药能通过升高胃pH值干扰并降低胃蛋白酶对食物过敏蛋白降解，同时使黏膜渗透性增加，两者共同使过敏蛋白吸收增加，从而增加食物过敏。而PPIs的引入及广泛使用与随后EE患病率急剧增加在时间上相对应，进而提出PPIs可能是EE病因的假说。尽管目前并不清楚是由于PPI本身，还是其只作为一个混杂因素导致EE的发生增加。但PPI的应用，应限于缓解胸痛、烧心等症状或合并有GERD以及有明确消化道溃疡的EGID。

       内镜治疗EGIDs出现狭窄梗阻并发症，若饮食控制及药物治疗效果不佳，可依据病例特点选择在内镜引导下扩张狭窄［64］。EE病例多采用该方法。

       外科治疗不适合做扩张的EGIDs狭窄病例，如严重狭窄或低位多处狭窄可考虑手术切除狭窄部分并吻合。因扩张效果欠佳或不能忍受多次扩张的患者也可选择手术。诊断不明确并不能排除其他严重疾病如肿瘤也可考虑腔镜或手术探查并取标本活检。

       预后本病预后较好，未报道出现癌变倾向。疾病发作后用糖皮质激素可迅速控制症状。但反复发作可严重影响病人的生活质量，而且长期未得到控制的炎症，可因炎症本身所致的消化道壁增厚及其所致的慢性纤维化而导致消化道狭窄梗阻，长期使用糖皮质激素也可引起不良反应。

       展望有关EGID发病机制以及合理的预防和治疗方法都有待大量的深入研究来明确。继续通过构建动物模型研究其发病机制和预防治疗；通过对该病的遗传学研究，寻找EGID的易感基因；设计前瞻性队列研究，进一步研究证实食物及吸入物过敏与EGID的病因关系；设计多中心，针对已有研究治疗靶点的双盲安慰剂对照临床试验，进一步证实相应的机制，增加治疗选择方案，提高治疗水平等都有可能成为未来的研究方向。