超10款产品获批，商业化待定，干细胞治疗是挣钱利器还是救世英雄？

近年来，国家在生物医药产业发布的一系列政策中，总少不了干细胞的内容。这个产业有种达摩克利斯之剑的味道，从字面看起来就有着强大的力量，但深究后却发现，处处都是与机遇并存的风险。

 

如同10年前的CAR-T技术一样，医学上的突破性技术往往在刚出现时需要得到谨慎的验证。在这一点上，国外的产业化进程和监管相对推进更为迅速。以美国、欧盟、日本、韩国为首的全球多个国家和地区已经先后批准了十几种干细胞治疗产品上市。且不论这些产品的定价与销量如何，这些新兴生物技术产品切实的给患者提供了新的治疗选项，还让很多患者的生活重新步入正轨。

 

仍处于商业化摸索阶段

 

干细胞治疗并不是近几年刚兴起的医疗技术，有一种干细胞治疗方案甚至已经完成了高度的市场化，这就是治疗血液类疾病的的造血干细胞移植。

 

造血干细胞移植即骨髓移植，通过向白血病或再生不良性贫血等血液病患者静脉输注移植捐献者的造血干、祖细胞，重建患者的造血和免疫系统。在技术的推动下，造血干细胞的来源已经不只有骨髓，还包括脐带血和可被造血因子动员的外周血，因此目前对此种疗法的称呼上，造血干细胞移植已经基本取代了骨髓移植。

 

 

全球已获批的干细胞治疗产品

 

除了造血干细胞移植之外，全球多个国家和地区已经批准了十几款干细胞治疗产品，其中多数都基于间充质干细胞治疗。尽管距离第一款利用人体干细胞治疗的商品化药物获批已经过去了近十年的时间，除了少数产品在多地获批（如Prochymal在美国、澳洲、加拿大等多个国家和地区获批）之外，大多数的产品都止步于首次获批的国家或地区。这也说明干细胞治疗在全球范围内还处于商业化的摸索阶段。

 

国内干细胞治疗领域，除了造血干细胞移植之外，还没有任何一款干细胞疗法真正通过国家相关部门的审批并上市销售。因此在国内进行干细胞治疗，均属于临床试验范畴。2011年时，卫生部和国家食品药品监督管理局开展过为期一年的干细胞临床研究和应用规范整顿的工作，其起因就在于有部分国内企业或临床机构提供的治疗产品不符合相关标准。

 

2016年5月30日，卫健委官网公示首批通过备案的30家干细胞临床试验机构。截至目前为止，这一名单扩大到了116家。干细胞治疗的乱相在国内正在被逐步清理，并且随着干细胞治疗产品的商业化进程加速，这样的乱相还将进一步减少。

 

干细胞的神奇功效还给医美领域带来了新的商机。五花八门的干细胞回输宣传中，干细胞回输几乎可以解决包括预防皱纹、改善皮肤弹性、修复受损器官、恢复身体机能等全身上下的各种问题。医美机构常会背靠国外的医疗机构做相关的生意，日本是提及最多的国家。

 

然而目前为止，还没有具体的研究能够证实干细胞回输对人体机能的改善情况。早在2012年就有人曝光过干细胞医美的骗子公司。在我们与行业内专业人士的对话中，他们表示，从机理上讲，干细胞回输可能可以对部分用户的身体情况有所改善，但是目前的宣传中肯定过度夸大了这一效果。

 

间充质干细胞(MSC)与诱导多能干细胞(iPSC)

 

在已获批的产品中，应用最多的就是间充质干细胞。间充质干细胞是一类多能干细胞，具有多向分化能力。间充质干细胞在治疗上的应用主要体现在三个方面：

第一，间充质干细胞可以通过自身的分化作用分化成为相应组织的细胞，起到替代作用；

第二，间充质干细胞可以通过旁分泌效应分泌细胞因子，这些因子可以促进组织的自身修复效果；

第三，间充质干细胞可以抑制免疫排斥反应，比如在造血干细胞移植中联合移植间充质干细胞，可以大幅降低GVHD（移植物抗宿主病）或慢性排斥反应的发生率。

 

2018年6月至今，CDE受理的9款干细胞新药注册申请，其主要有效成分均为间充质干细胞。

 

但目前间充质干细胞的发展中也出现了一些问题。2018年9月Nature在线发表评论文章，其中提到，在美国FDA的一项研究中发现，在向FDA递交的临床试验申请中，间充质干细胞的分子特性几乎没有一致性；另外的研究也表明，同样被归类为间充质干细胞的不同组织中的不同细胞群，在表达情况和分化能力上的表现完全不同。

 

另外在大多数治疗方案中，间充质干细胞的分化特性并没有被很好的利用，更多的是利用其旁分泌功能帮助受损组织进行自我修复和重建。由于这样的功能特点，间充质干细胞虽然在治疗中表现出了比较好的安全性和耐受性，但是其疗效却始终无法突破瓶颈。

 

因此近几年在干细胞治疗上的工作逐渐开始发生变化，脐带血间充质干细胞以其更好的疗效逐步取代自体间充质干细胞；其他干细胞类型的治疗方案也逐步进入临床阶段，比如神经干细胞移植治疗脑中风后遗症、胰岛干细胞移植治疗糖尿病等。在各种干细胞类型中，收获诺奖的iPSC（诱导多能干细胞）成为了众星捧月般的焦点。

 

iPSC指采用导入外源基因的方式使已分化的体细胞去分化成为与胚胎干细胞类似的多能干细胞，最早在2006年由日本科学家山中伸弥团队通过向小鼠成纤维细胞中外源转入Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4四个基因实现。2012年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了英国科学家John B.Gurdon和日本科学家山中伸弥，以表彰他们在“成熟细胞可被重编程变为多能性”方面的研究。

 

在间充质干细胞疗效有限的情况下，iPSC的出现为干细胞领域的研发带来了新的方向。科研工作者们尝试将iPSC诱导分化成特定组织细胞并移植到人体，用于治疗相应的疾病，比如心衰、脑卒中后遗症、糖尿病等。在诺奖获得者的影响下，日本在这一方面敢为人先，先后批准了全球首个iPSC治疗帕金森病、全球首个基于iPSC分化心肌补片的心脏治疗、全球首个基于iPSC分化细胞治疗脊髓损伤等6个临床试验。

 

美国FDA近期也批准了Fate Therapeutics的iPSC分化NK细胞治疗多种实体瘤的临床试验。其他应用iPSC进行干细胞治疗研发的企业也进展迅速，BlueRock Therapeutics的iPSC分化多巴胺神经前体治疗帕金森病已经完成早期研发准备进入临床；Semma Therapeutics的iPSC分化Beta胰岛细胞治疗糖尿病也刚刚完成了临床前概念验证。

 

随着干细胞库的成熟，胚胎干细胞也逐渐成为干细胞治疗应用中的新选项。与iPSC同样，胚胎干细胞也具有多项分化的特性，可以被诱导分化为几乎所有的细胞类型。我国近几年在胚胎干细胞方面做出了很多突破，2017年9月，世界上第一个通过胚胎干细胞分化神经细胞移植治疗帕金森病的临床研究在中国正式启动；2019年2月，中国细胞学学会又发表了《人胚胎干细胞》标准。这一标准是我国首个针对胚胎干细胞的产品标准，标志着我国胚胎干细胞产品转化进入世界前列。

 

给药途径与工业化

 

在干细胞技术日趋成熟的同时，也有部分问题开始逐步体现。给药途径是干细胞治疗的一大技术难点。干细胞治疗面向的适应症大多具有明确的患病部位。同时干细胞需要精准抵达目标部位才能达到最佳治疗效果。因此和化学药物及非细胞类生物药物相比，干细胞治疗并不适合口服或静脉注射等全身给药的方式。

 

目前已经获批上市的产品中，除了治疗循环系统疾病和移植物抗宿主病的几款产品之外，大多数产品的使用方式是直接将产品注射到患者的患病部位。对于以iPSC为基础的干细胞治疗方案，目前更多的选择通过外科手术直接将干细胞植入患者的相应部位。这样的治疗方式能让干细胞更加紧密的贴合到患病组织位置，起到更好的治疗效果。

 

因此，在干细胞治疗研发周期的早期，就需要开始考虑给药途径的问题。尤其需要与临床医生协同，了解自己的治疗方案在临床过程中的操作难度，及时调整产品路径。

 

工业化问题可能是目前前沿生物技术领域在商业化过程中的面对的共通问题。干细胞技术上的成熟主要是在科研领域，对于更大规模的工业化生产，干细胞治疗领域还需要更多更深入的技术支持。

 

对于干细胞这种特殊生物制品，包括细胞来源、生产制备工艺、质量控制体系和标准、GMP管理、配套的临床级试剂、保存、包装、运输、成本等等都需要新的监控体系。而且不同来源和类型的细胞所需的工业化路径差距较大。因此，在现行法规不够完善的前提下，大多数企业都选择在保证cGMP标准的同时摸索符合自身特点的技术路径。

 

在大的细胞治疗领域，全球顶尖的生物制药解决方案提供方，比如GE Healthcare、Thermo Fisher等，已经推出了一些细胞治疗方面的解决方案。但是对于干细胞领域，这些解决方案只能解决工业化中的部分问题。研发者们还需要根据自己的细胞来源、细胞类型等对分离和培养方法进行大幅度的优化，才能达到临床标准。

 

海南省率先突破，其他省份开始涉足

 

2015年，当时的卫计委和食药监联合发布了《干细胞临床研究管理办法(试行)》。这是我国首个针对干细胞临床研究进行管理的规范性文件，也代表着国内干细胞治疗产业转化正式步入正轨。2017年12月发布的《细胞治疗产品研究与技术评价指导原则（试行）》，和2019年1月发布的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》也都有与干细胞治疗相关的部分。但是真正针对于干细胞治疗的监管政策，目前还只有《临床研究管理办法》一个。

 

海南博鳌作为国内医疗健康产业的先行区，在开放的政策环境下推动国内生物技术产业快速发展。2013年国务院同意设立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区时，就明确指出，先行区可根据自身的技术能力，申报开展干细胞临床研究等前沿医疗技术研究项目。因此干细胞产业一直是海南博鳌的核心内容之一。

 

2019年1月，海南省制定了《博鳌乐城先行区干细胞医疗技术准入和临床研究及转化应用管理办法》和《海南省创制新药成果转移转化基地建设项目申报书》，探索干细胞和新药转化在博鳌乐城国际医疗旅游先行试验区先行先试。7月底国内唯一一家干细胞医院也在海南博鳌落成。

 

海南即将发布的干细胞治疗落地政策，是国内干细胞治疗领域的第一项落地政策。动脉网接触的很多相关企业也都对此保持密切关注，并表示已经多次前往海南考察。对于这项政策，在7月时，海南省卫健委还就相关问题回答了政协委员会的提问，表示将于近期印发。

 

在今年9月的一次省共建国家区域医疗中心签约仪式上，国家卫健委表示支持浙江省开展干细胞和免疫细胞创新政策试点。北京市此前也在改革措施中明确指出，鼓励在京医疗机构根据自身的技术能力，按照国家有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究项目。从近期的吹风中看，干细胞治疗试点似乎已经做好了全面铺开的准备。

 

下一个全面商业化的干细胞治疗将会是？

 

1.膝骨关节炎

 

膝骨关节炎主要由于退行性病变、外伤、过度劳累等原因造成，目前在临床上还没有比较好的治疗方案。关节置换手术则是疾病发展到晚期不得已的选择。

 

早在2012年韩国FDA就已经批准CARTISTEM上市用于治疗膝骨关节炎，其主要有效成分为新生儿脐带血间充质干细胞。CARTISTEM同时也是全球第一个获批的异体干细胞药物。2013年4月香港太阳报曾报道，CARTISTEM上市一年，在香港已经有400多个成功案例。产品上市前，有部分参加临床试验的病人病情完全解除，无需二次治疗。目前这款产品在国内的注册上市工作已经由山东源生制药推进。

 

2.重症下肢缺血

 

重症下肢缺血，或称严重肢体缺血（CLI），是一种严重的外周动脉疾病，一般会引起疼痛或溃疡，严重时会导致特定的肢体截肢。同时这种疾病的患者，心梗、中风的发生概率也比较高。

 

最早在2001年就有日本团队报道了应用自体骨髓干细胞移植治疗下肢缺血的相关临床研究,该疗法初步表现出了临床安全性和有效性。2003年北京宣武医院的谷涌泉教授2003报道的临床试验也表现出比较好的疗效。

 

在这一领域，博雅控股集团旗下的赛斯卡医疗处于国际上的领先地位，其基于手术室即时快速输注系统的下肢缺血治疗Ⅲ期临床试验已经获得美国FDA的批准。2017年，《国际干细胞研究》上曾发表相关文章，结果显示塞斯卡医疗的产品，安全性和有效性良好。

 

3.脑卒中

 

脑卒中即人们常说的中风，如今已经成为我国人民的主要死因之一。然而与死亡人数不断攀升相对的，是治疗方案的匮乏。这种匮乏不仅表现在急救不及时，还体现在效果有限的患者康复。中风治疗有所谓“黄金四小时”的说法，指的是在中风发作后四小时内进行治疗，能极大的改善患者后续的神经功能康复。然而事实上，由于中风常在夜间发作，很容易因为就医不及时错过最佳治疗期。

 

干细胞治疗在缺血性脑卒中上的应用目前正在日趋成熟，MultiStem应该是其中最快的一个。

 

MultiStem最早在2012年获美国FDA批准用于治疗Ⅰ型粘多糖贮积症。在上市后的研究中，MultiStem被发现在治疗脑卒中、急性心梗、血液肿瘤等疾病中都可能会起效，其中治疗脑卒中的临床试验目前进展最快已经进入到Ⅲ期临床阶段。

 

MultiStem起效的主要成分是从患者骨髓中分离的间充质干细胞。正如我们此前提到的，间充质干细胞可以促进患者的自我修复，但可能无法达到完全治愈的效果。因此在脑卒中治疗领域，神经干细胞相关的治疗方案也是近两年讨论的热点话题。

 

在神经干细胞领域，英国的ReNeuron研发的CTX细胞是目前全球商业化程度最高的神经干细胞产品。基于CTX细胞的治疗方案在Ⅰ期临床中表现出良好的耐受性，并且接受治疗的患者经过90天的治疗在总分6分的量表评定中提高了1分。我国上海交通大学附属仁济医院也已经在开展相关的临床研究，也有像霍德生物这样的企业开始涉足这一领域。

 

4.心脏病

 

干细胞治疗心脏病主要集中在心梗和心衰的治疗上。在这一方面韩国药监局同样走到了世界的前列。韩国在2011年7月就批准了Hearticellgram-AMI干细胞药物用于治疗急性心梗。这款产品从患者自身骨髓中提取间充质干细胞移植注入冠状动脉，属于自体移植类的干细胞治疗产品。其主要疗效也是来自间充质干细胞提供的修复功能。

 

目前在干细胞治疗心衰领域比较热门的是利用iPSC分化的心肌细胞进行治疗。iPSC在体外被诱导分化成心肌细胞，之后通过手术被植入到患者的心脏上，起到补全心脏缺失部分的作用。刚刚被拜耳以10亿美元估值收购的BlueRock Therapeutics就在进行这方面的产品开发，大阪大学和华盛顿医学院也都有团队在进行相关研究。

 

国内正在进行干细胞治疗研究的企业

 

1.博雅控股集团

 

博雅控股集团旗下有多家企业在提供干细胞方面的服务，或研发干细胞相关产品。博雅干细胞隶属于博雅控股集团，成立于2010年，是从事干细胞分离、存储、以及临床应用研究的综合服务商。是中国首家也是唯一一家通过美国AABB标准、世界卫生组织NRL标准和美国病理学会CAP标准认证及实验室能力检测的临床级干细胞库。博雅干细胞的干细胞临床合作平台，已经与国内近40家三甲医院开展了临床研究合作。

 

2017年2月，博雅控股收购了纳斯达克上市的赛斯卡医疗。赛斯卡医疗是干细胞自动分离设备的全球核心制造商，全球的市场占有率超过60%，在自动化细胞处理和自体细胞即时治疗领域也处于全球领先地位。并且其针对重症下肢缺血和急性心梗的产品目前临床进展顺利，在行业竞争中处于有利地位。

 

2.艾尔普再生医学

 

成立于2017年的艾尔普再生医学是国内一家领先的利用干细胞及再生医学技术公司，致力于解决难治及退行性疾病。艾尔普再生医学的核心技术是利用iPSC技术进行人体细胞或组织器官的再生，用“人造”的有功能的组织替代衰老组织，并使衰竭的器官功能得到逆转甚至根治。艾尔普再生医学目前所瞄准的研究方向主要集中在心肌细胞和神经细胞的再生研究。公司围绕心血管及神经系统建立了多个核心研发产品线，在研的项目包括治疗心力衰竭、小儿脑瘫、中风及帕金森综合征等产品线。目前，艾尔普再生医学与国内50 多家大型三甲医院展开合作，建立了心血管和神经方面的iPS细胞系，覆盖300多个 iPSC 疾病模型，50余种疾病种类，并进行下游分化研究，为 iPSC 细胞药物研发提供丰富的临床资源。

 

公司开发了iPSC心肌细胞、神经细胞、免疫细胞的定向分化技术，并具有large-scale的生产化能力，满足临床研究及未来的治疗需求。目前，公司的心衰项目已经通过医院伦理，正在招募病人，准备进行临床研究。

 

3.浙江霍德生物

 

浙江霍德生物工程有限公司由美国约翰霍普金斯大学的神经及干细胞科学家联合于2017年1月在杭州创立，依托其在人iPSCs/ESCs的神经分化及细胞工程等方面的优势和自主研发的专利技术，开发多种中枢神经系统疾病的功能细胞治疗方案和药物体外筛选平台。

 

目前，公司已经完成第一个治疗产品大脑神经前体细胞的GMP生产和质量控制，正在进行缺血性脑卒中的临床前动物药效和安全性的研究，预计在2020年申报中美IND和同步进行临床研究备案，与合作的临床干细胞基地的医院开展I期的试验或临床研究。除了陆续推进8个细胞治疗管线外，霍德生物也通过为药企和科研机构提供iPSC分化的神经细胞和类脑器官用于疾病研究和药物筛选，从而布局中游环节。

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