阿维A治疗银屑病专家共识(2017版)

阿维A(acitretin)自1989年上市以来，经近30年 的临床应用，已证明在银屑病治疗中发挥了较重要 的作用。由于阿维A具有独特的治疗机制，以及无 直接的免疫抑制和细胞毒性等药理特性，至今仍然 是银屑病单一或联合疗法中重要的组成部分，是国 内外专家认可的不可或缺的系统治疗药物之 一[1。]。本共识以近年来高级别临床研究及国内外 指南为依据，对阿维A治疗银屑病的适应证、禁忌 证、疗法、剂量、不良反应及对策等提出具体的建 议，形成供各级临床医师应用的指导性意见。

一、阿维A的药理特性及治疗机制 阿维A属于第二代维A酸，是前体阿维A酯的 游离酸形式及活性代谢物，由于在药代动力学、疗 效及不良反应均优于阿维A酯，已完全代替阿维A 酯。阿维A平均生物利用度为59％，在50 mg／d齐ll量 以下吸收呈线性关系，与食物同服其吸收可提高 2～5倍。药物吸收后95％与白蛋白结合，因其亲脂 性比阿维A酯低50倍H1，可以均匀分布于组织中，且 无显著的蓄积现象。口服后0．9～4．6 h血浆浓度达 高峰，半衰期15．5—111．1 h，平均47．1 h。本品主要 经肝脏P450酶代谢，其代谢产物主要通过肾和粪便 排泄。精液及乳汁中排泄量甚微，分别约为口服剂 量的1．5％和0．5％㈨。 阿维A治疗银屑病确切的作用机制并不十分清 楚H。5]。通常认为，本品通过调节内源性维A酸代谢 和免疫反应等两方面发挥作用。阿维A通过结合维 A酸受体(RAR)(x、p、1等3个亚型和维A酸x受体 (RXR)，调节涉及到如银屑病等高度增生组织的基 因转录，直接发挥抗增生作用。也可通过拮抗转录 因子或竞争性结合共激活分子，间接发挥抗增生效 应。此外，阿维A可通过抑制细胞增生、血管生成和 炎症因子等相关的基因、抑制中性粒细胞激活和游 走以及调节Thl和Thl7细胞功能等而发挥治疗作 用。因此，阿维A治疗机制有一定的独特性，涉及到 免疫反应、血管生成、炎症过程及细胞增生等银屑 397 ·指南与共识· 病发病的多个环节，且无细胞毒及免疫抑制作用口1。 

二、阿维A治疗银屑病 1．适应证：研究证明，阿维A除关节病性银屑病 外，对其他类型的银屑病均有肯定的疗效。 (1)寻常性：①斑块型：单一疗法可用于银屑病 严重程度指数(PASI)>10的银屑病；轻中度银屑病 局部或光疗治疗无效的；重度银屑病光疗或其他治 疗方法抵抗的患者；联合治疗的一线选择，包括与 UVB、外用药物、生物制剂、或中草药等。系统药物 长期维持治疗的首选或一线治疗；②掌跖银屑病： 单独或联合外用角质剥脱剂如尿素或水杨酸乳膏、 或联合外用激素、光疗等；③头皮银屑病：角质溶解 剂、糖皮质激素、维生素D衍生物、他扎罗汀等外用 不能控制病情时可选用；④甲银屑病：疗效较差，疗 程需6个月以上。 (2)脓疱性：①局限型，如掌跖脓疱病、连续性 肢端皮炎、不稳定慢性斑块型银屑病部分皮损上形 成的脓疱等，局部治疗无效后系统治疗药物的首选 或一线用药；②泛发性，如yon Zummbusch型、环状 型、发疹型等，系统药物治疗的首选或一线选择。 (3)红皮病性：一线选择或使用环孢素或甲氨 蝶呤后序贯治疗的选择，或联合生物制剂的一线 选择。 2．单一疗法：阿维A治疗指数较低，提高疗效的 关键在于把握疗效与不良反应发生的平衡，通常在 治疗剂量范围内，剂量越大，疗效越好，不良反应也 越多。因此，需依据不同临床类型把握好起始剂 量、最大有效剂量、维持剂量及疗程等。具体疗法： ①斑块型银屑病：阿维A使用剂量可不按体重计算 剂量。成人通常起始剂量为10～20 mg／d，4周后每 1～2周增加10 mg／d，一旦出现口唇显著干燥、脱屑 等反应停止增加剂量，通常最高不超过40～50 mg／d。 阿维A起效较慢，通常4周起效，8—12周后疗效达 高峰，PASl70有效率达60％～70％，少数可达80％以 上。阿维A可用于维持治疗，剂量为10～20 mg／d， 连续使用待皮损控制住逐渐减药H。71；②脓疱性银屑 病：起始剂量偏大，通常每公斤体重0．5～0．75 mg／a， 10 d内起效，有效率达70％一80％；起效后逐渐减 量，通常每2周减少10 mg／a，达到10mg／d维持剂量 后连续使用3个月。如病情容易反复患者，建议缓 慢减量并适当延长疗程心，5州；③红皮病性银屑病：因 较大剂量阿维A可引起皮肤黏膜不良反应，应从较 小剂量开始，每公斤体重0．2～0．4 mg／d，每1～2周 增加10 mg／a。通常起效较慢，疗效50％一70％。控 制病情后逐渐减量，通常每2—4周减少10 mg／a，达 到10 mg／a维持至少3个月以上；④掌跖银屑病：成 人起始剂量为20～30 mg／a，连续使用2个月，通常 2个月后疗效达到高峰，维持剂量为10 mg／a，连续使 用3～6个月；⑤甲银屑病：每公斤体重0．2—0．3 mg／a， 通常起效较慢，需连续服用6个月评估效果。阿维 A停药后银屑病反跳发生率较低，且病情反复后可 重复治疗并可获得同样的疗效乜^7I。 3．联合疗法：可单一阿维A治疗的基础上联合 其他疗法，也可在其他治疗的基础上联用阿维A。 与其他疗法联合治疗时，剂量酌减。联合疗法有： ①联合外用卡泊三醇或外用糖皮质激素，特别是联 合卡泊三醇有协同抗基因转录作用；②联合UVB治 疗是值得推荐的联合疗法。联合治疗的第1周， UVB开始剂量应较常规减少30％～50％，以减少光 疗后的红斑反应，以后视情况逐渐增加剂量。联合 治疗可减少光疗的次数和阿维A的剂量，在提高疗 效的同时降低药物的不良反应，同时阿维A的抗肿 瘤特性可降低光疗致肿瘤的风险；③联合其他系统 治疗药物。阿维A可与其他免疫抑制剂联合使用， 与甲氨蝶呤联合治疗其他疗法无效的严重的银屑 病，但需加强肝功能监测。通常不主张与环孢素联 用，因可增加环孢素蓄积的风险；④联合靶向生物 制剂是值得推荐的联合疗法，可提高疗效，减少生 物制剂的用量，并可作为长期维持治疗而不增加免 疫抑制的风险。 4．序贯疗法：阿维A是银屑病序贯治疗的一个 组成部分，在光疗、环孢素、甲氨蝶呤或生物制剂治 疗有效减轻病情或出现不良反应不能耐受的情况 下，可改为阿维A序贯治疗，开始每日20 m鲥，待病 情有效控制后用低剂量(每Et 10～20 mg)维持治 疗，安全有效，并可降低其他药物的治疗风险及 费用。

 三、阿维A的禁忌证及合理选择 阿维A使用存在一定的禁忌证b，8|。绝对禁忌 证包括：①用药前1个月、用药期间及停药后2年内 有生育愿望的妇女；②严重肝衰竭；③严重肾衰竭； ④对阿维A过敏。相对禁忌证包括：①轻度的肝损 害；②轻度的肾损害；③长期大量饮酒；④合并使用 有相互作用的药物；⑤合并使用协同器官毒性的药 物；⑥活动陛感染；⑧高脂血症未控制；⑨代谢综合 征；⑩儿童及老人等。 应严格控制绝对禁忌证的使用，对相对禁忌证 应权衡利弊后决定是否选用。阿维A无明显的细胞 毒或免疫抑制作用，对于乙肝病毒(HBV)或丙肝病 毒(HCV)感染者，无明确激活肝炎病毒复制的依 据，不需要同时抗病毒治疗，这些不同于甲氨蝶呤、 环孢素及生物制剂四]。儿童使用要考虑到对骨骼的 影响，主要是干骺端的过早闭合。大样本长疗程研 究未发现对儿童骨骼产生影响，推荐低剂量并将疗 程控制在2年内随，10]。老年人要考虑皮肤黏膜及器 官毒性等不良反应耐受性较差，需慎重选择，并使 用较低的剂量n“。

四、阿维A的不良反应发生、处理及监测 阿维A不良反应发生呈剂量依赖性。每日低于 20 mg剂量其不良反应明显减少，而每日高于50 mg 剂量则显著增多。阿维A治疗后多数患者存在不同 程度的不良反应，通常是可逆的。当剂量减少或间 断治疗后其不良反应可消失或减轻，很少因不良反 应中断治疗H别。 (一)不良反应及其处理： 

1．致畸性：最严重的不良反应，且无任何安全 剂量。因此，对生育期妇女在服药期间及服药后2年 应严格避孕H矗8I。精液和乳汁中阿维A排泄量甚 微，对男性精子无明显的影响，哺乳期妇女在权衡 利弊情况下可以服用凸]。 

2．皮肤黏膜不良反应：最常见的不良反应，也 是有效药物吸收的标志。常见有皮肤黏膜干燥、唇 炎、结膜炎、瘙痒、掌跖脱屑等，少见的有指甲变脆、 光敏反应及面部、躯干、手背鳞屑性红斑丘疹等，后 者易误认为治疗后银屑病加重。上述这些表现统 称为维甲酸皮炎(retinoid dermatitis)，其中唇炎的发 生率几乎达100％。这些不良反应仅需对症处理， 包括使用润肤保湿霜等，必要时减少阿维A剂量，通 常不影响治疗b’8]。 

3．脱发：阿维A可致25％患者生长期脱发，部分 成弥漫性斑秃，常发生在治疗的开始阶段，且减量 或停药后6—8周内可完全恢复。 

4．药物性肝损害：阿维A用药后2～8周可致近1／3患者出现丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、乳酸 脱氢酶、^y谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶等轻度升高， 通常是一过性的，持续性及进行性肝损害很少见， 合并存在如肥胖、糖尿病、病毒性肝炎、酗酒、曾经 或同时使用甲氨蝶呤或其他肝损害药物等相关的 风险因素时发生概率增多b，…。当肝酶水平升高低 于正常3倍以下时，可继续用药并加强监测，常可恢 复正常。如肝酶持续升高超过正常的5倍，需立即 停药，并监测肝功能至正常。已出现阿维A致肝损 害的患者，再次使用时，应评估引起肝损害的风险 因素，从小剂量开始，并加强用药后监测阳1。 

5．对代谢的影响：阿维A常引起血脂代谢改变， 包括三酰甘油、胆固醇升高和高密度脂蛋白水平降 低，通常是轻度的升高，且呈剂量依赖性。如存在 高脂血症家族史、长期饮酒、肥胖或糖尿病等危险 因素，应重视。阿维A可影响到血糖水平及导致糖 耐量异常，但不增加糖尿病发生的风险口'8I。

6．对眼睛的影响：常见的有干眼症，特别是老 年患者，需人工泪液处理可缓解。罕见可有复视或 视物模糊，需警惕视神经乳头水肿，应立即停药随1。 

7．对肌肉骨骼的影响：长期使用可引起轻度的 关节及肌肉疼痛，避免剧烈运动可减轻或避免。阿 维A不增加骨折的风险。治疗期间不推荐常规开展 骨检查。儿童口服较大剂量(每公斤体重>1 mg／d) 和疗程在2年以上，应注意导致干骺端过早闭合。

8．对神经精神的影响：阿维A可引起假脑瘤或 良性颅内压增高，但罕见。一旦发现需立即停药并 及时处理。阿维A与抑郁或自杀倾向无明确的 关联。 (二)用药前筛选及用药后不良反应监测：尽管 阿维A的不良反应发生率高，但对服药前筛选及服 药后监测相对要求较低心，“。使用前可根据患者的 具体情况选择性地检查血常规、肝肾功能、血脂以 及妊娠试验等，不需要常规全面筛查这些项目。服 药后需检查皮肤黏膜不良反应，同时每个月检查 1次肝功能，每2个月检查1次血常规，服药后第1个 月检查1次血脂，如无异常可在4个月后复查。服 药前如血糖及肾功能正常，通常服药后不需要监 测㈨。 总之，阿维A选择正确的适应证和合理的剂量， 其治疗安全；同时在定期随访和监测下，系统不良 反应可以避免。