遗传性共济失调的发病原因

基因遗传（90%）
　　遗传性共济失调(hereditary ataxia)是一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病；世代相传的遗传背景，共济失调表现及小脑损害为主的病理改变是三大特征。本组疾病除小脑及传导纤维受累外，常累及脊髓后柱，锥体束、脑桥核、基底核，脑神经核、脊神经节和自主神经系统等。共济失调步态最先出现且逐渐加重，最终使患者卧床，生活不能自理。
发病机制
　　小脑性共济失调(ADCA)病理改变主要表现小脑，脊髓和脑干变性，故又称为脊髓小脑性共济失调(SCA)，根据临床特点和基因定位分为SCA1～21种亚型。
　　SCAs基因突变改变蛋白的性质，使之无法被正常加工，异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)结合，共同以蛋白酶体(protease)的复合体形式转运至核内，推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能，每种SCA亚型基因位于不同的染色体，有不同的大小和基因突变部位，例如，SCA1基因位于染色体6q22-23，基因组跨度450Kb，cDNA长11Kb，含9个外显子，编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白，该蛋白位于细胞核，CAG突变位于8号外显子，扩增拷贝数为40～83，正常人为6～38，SCA3(MJD)是我国最常见的SCA亚型，基因位于14q24.3-32，至少含4个外显子，编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白，分布在细胞质中，CAG突变位于4号外显子，扩增拷贝数为61～89，正常人为12～41。
　　尽管SCA有共同的基因突变机制，导致各亚型临床表现雷同，但仍有差异，如有的伴眼肌麻痹，有的伴视网膜色素变性，病理损害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也参与发病。
　　SCA共同的病理改变主要是小脑，脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型也有其特点，如SCA1主要是小脑，脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质，基底核及脊髓前角细胞；SCA2以下橄榄核，脑桥，小脑损害为重；SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束；SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。
　　Friedreich型共济失调(FRDA)基因产物frataxin蛋白存在于脊髓，骨骼肌，心脏及肝脏等细胞线粒体内膜，导致线粒体功能障碍而发病，重复扩增愈多，发病年龄愈早，肉眼可见脊髓变细，胸段明显；镜下显示后索，脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，后根神经节和Clarke柱神经元丢失，周围神经胶质增生，脑干，小脑和大脑受累较轻，心脏因心肌肥厚而扩大。