抗磷脂综合征的治疗-- 刘倩倩 译 鲍时华 审

Treatment of antiphospholipid syndrome  文章来源：UpToDate

Literature review current through: Jun 2016. | This topic last updated: Apr 04, 2016.

一妇婴生殖免疫科 刘倩倩 译 鲍时华 审

引言

抗磷脂综合征（APS）的定义主要由两个部分组成：上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华

1. 在血清中存在有至少一种类型的抗磷脂抗体(aPL)，常见的aPL有狼疮抗凝物（lupus anti-coagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anti-cardiolipid antibody，ACL）或针对2-糖蛋白Ⅰ（2-glycoproteinⅠ，2-GPⅠ）的自身抗体。

2. 存在至少一种以下临床特点：发生静脉或动脉血栓形成和/或妊娠并发症。

APS既有原发性的，也可继发于系统性自身免疫性疾病的开始阶段，特别是系统性红斑狼疮（SLE）。在此，对APS的治疗作如下综述。

治疗的一般方法

对于aPL的非产科表现的治疗基本上是相同的，无论是原发性APS或继发于SLE的APS，APS的主要治疗方法包括使用以下抗血栓药物：低分子肝素/普通肝素、华法林、阿司匹林；许多合并SLE的患者可给予羟氯喹（HCQ）；对灾难性APS的临床治疗方法将在下文进行讨论。

许多APS相关的临床事件可以在门诊予以处理。以下四个标准可以帮助确定有深静脉血栓形成（DVT）的患者是否需要住院而不是门诊治疗：1. 大量的下肢深静脉血栓形成； 2.具有症状的肺栓塞；3. 抗凝治疗的高出血风险；4. 有其他需要住院治疗的症状和体征。

药理学因素

肝素

APS中血栓形成的治疗与其他疾病中的血栓形成的治疗是一致的。在APS患者发生急性血栓形成事件时，首选的治疗措施是肝素溶栓。在大多数血栓形成事件中，LMWH已经取代了普通肝素用于大多数血栓形成事件的标准治疗。肝素通常与华法林配伍用药，并且两种药物的用药重叠时间至少4-5天，直到国际标准化比值（INR）连续两天介于2.0-3.0之间。

低分子肝素LMWH

目前，许多低分子量的产品用于临床应用中，每种产品的剂量要求存在着差异。LMWH在患有APS孕妇的治疗中起到关键作用，因为华法林在早期妊娠阶段是禁用的。

普通肝素

普通肝素在某些特定条件下的用药优于LMWH，普通肝素优于LMWH的主要潜在优势是当发生出血时（APS患者比较罕见的并发症），普通肝素可以迅速被鱼精蛋白拮抗，而LMWH不可以。

华法林

待病人病情稳定，则开始使用华法林，华法林用于非妊娠APS患者的长期治疗，INR应当控制在2.0-3.0之间以防止凝血事件的再次发生。

抗血小板制剂

两种抗血小板聚集药物常被用于APS患者的处理：阿司匹林和氯吡格雷。

阿司匹林

回顾性研究表明，单独使用阿司匹林对于已经发生过血栓事件的APS患者的预防中很少甚至几乎没有好处。但是，也有一些研究表明特定计量的阿司匹林（81mg/天）可以降低aPL阳性个体发生血栓形成事件的风险。

氯吡格雷

氯吡格雷作为一种口服抗血小板药物，已经被提议作为一种潜在的有效药物用于APS的治疗，但目前尚缺乏随机临床试验的研究或数据来证明它用于APS治疗的安全性和有效性。因此，现在我们尚不能推荐氯吡格雷用于APS的治疗。

口服特异靶向抗凝药物

由于缺乏大量临床试验的佐证，我们不推荐使用直接口服抗凝药物，如凝血酶原抑制剂或Xa因子抑制剂用于APS的治疗；验证利伐沙班（直接的Xa因子抑制剂）在治疗APS中的作用的随机临床试验正在进行中；对维生素K拮抗剂不耐受或者过敏的患者，可以考虑应用口服特异靶向药物。但是关于严重的APS和多发的血栓事件应用利伐沙班和达比加群的个案报道没有说明这两者的有效性。

羟氯喹（HCQ）

关于HCQ在APS患者或者没有临床症状的aPL阳性患者的血栓预防中是否有效尚未确定，目前没有随机临床实验验证它的可能性。有假说认为HCQ通过降低同型半胱氨酸的水平以及降低SLE的活动性进而发挥抗血小板作用，继而对aPL阳性患者及高风险血管事件患者产生有益影响。证据如下：

来自动物模型及有限的间接人类研究试验表明HCQ在APS患者的治疗中可能是有效的。1. 在啮齿类动物模型中发现HCQ可以降低静脉血栓的大小和持续时间。

2. 体外研究表明，HCQ可以被aPL诱导，拮抗血小板的活动性。

但尚不能明确HCQ在临床实验中起作用是基于对SLE的控制还是基于降低aPL-介导的血栓形成。

特异的临床背景

关于APS的治疗策略因临床特征的变化而改变。治疗策略应基于系统性的综述以及本领域专家的多专科协作的结论。

一.阻止再发

大量的研究评估了APS病人发生血栓事件后再次发生血栓事件的发生率。纳入患者，不考虑有无使用华法林治疗，每年再次发生血栓事件的发生率高达11%，一些患者甚至会多次发生血栓事件。在两项研究中，每年未经治疗APS患者的再栓率分别高达29%和19%。APS患者如此高的再栓率以及其潜在的灾难性结局，强烈建议大多数患者终生抗凝治疗。

二.预防

对于aPL阳性但是没有临床症状的患者进行预防一直都存在着争议。关于对没有动静脉血栓形成事件，但aPL阳性患者的阿司匹林预防作用，回顾性、前瞻性以及控制变量的实验研究都有不同的结果。aPL乙酰水杨酸研究（APLASA）的对象就是无症状的aPL持续阳性患者，该实验的结论：

1. 持续aPL阳性无症状患者较低的急性血栓年发病率；

2. 这些个体不会因为使用低剂量的阿司匹林获益；

3. 在缺乏血栓形成的附加危险因素的条件下，这类患者几乎不会发生血栓形成事件。

在第13届抗磷脂抗体国际学术会议为aPL阳性的无症状携带者提出了以下建议：

1. 在所有高风险aPL阳性患者中，均应贯彻严格控制心血管危险因素的原则；

2. aPL阳性的携带者在伴有手术、长期卧床、产褥期等高危条件下，均应接受常规剂量的LMWH抗血栓治疗。

三.aPL阳性的SLE患者

患有SLE和aPL阳性患者血栓栓塞性疾病和/或复发性流产的风险增加，预防性治疗可能会降低这种风险。这类患者在10-20年的随访期中大约20%-50%的患者将达到APS的诊断标准，aPL阳性患者抗体的滴度越高，血栓发生的危险性越大。aPL阳性（但没有诊断APS）的无症状SLE患者，推荐疗法（数据支持是有限的）：

1. 对于没有阿司匹林使用禁忌症，SLE或者其他结缔组织疾病的患者，在伴有血栓形成的其他危险因素，如心血管疾病或遗传危险因素的条件下，推荐使用小剂量阿司匹林（81mg/天）预防性治疗。

2.  aPL阳性的妇女应避免使用口服抗凝药，尤其是含有高雌激素水平的避孕药，也避免接受雌激素替代疗法。

3. 避免其他易导致血栓形成的危险因素（如：静脉血流淤积、高血压、高脂血症、吸烟等）。

专家组在第13届抗磷脂抗体国际学术会议上为aPL阳性的无症状携带者提出的以下建议：

1. 对SLE患者是否要对存在aPL抗体阳性进行定期评估。但专家组并没有界定“定期评估”的定义，初步诊断/诊断SLE时检测IVIGG（IgG）、IgM、ACL和抗2糖蛋白I抗体和LA的有无，对临床可疑APS患者今后的随访中，要重复以上检测。

2. 在SLE以及LA阳性或ACL中高低度的患者中，通常应用HCQ和小剂量阿司匹林作为最初的血栓预防手段。目前尚缺乏关于HCQ和阿司匹林联合使用、单独使用其中一种、安慰剂进行对比的的临床随机对照试验。一些有限观察资料表明：低剂量的阿司匹林确实可以显著降低aPL阳性的SLE患者血栓性事件的发生率；在低剂量阿司匹林中添加其他抗凝药物并没有改善 aPL阳性的SLE患者血栓形成风险。因此，我们需要设计一个更加严谨、更大样本量的临床试验来评价aPL阳性的SLE患者中应用抗凝药物是否可以防止血栓形成。

四. 静脉血栓栓塞

APS患者DVT或PE的最初治疗同原发性血栓形成的治疗方法一致。

抗凝药物的使用强度

关于APS患者华法林的使用强度和用药持续时间一直存在争议，目前APS患者的长期治疗中，治疗标准是将INR值控制在2.0-3.0之间。

五.动脉血栓形成

关于APS患者动脉血栓形成事件的最佳治疗，不同专家之间也存在分歧。一些人建议联合使用华法林与小剂量阿司匹林（81毫克/天）（目标INR 2.0-3.0），一些专家认为治疗目标INR应大于3.0。

华法林的使用时间

APS患者发生静脉血栓栓塞性疾病后抗凝治疗的最佳持续时间是不确定的，建议对有明确的APS和血栓形成的患者进行无限期抗凝治疗。在首次发生静脉血栓事件，具有已知潜在诱发因素、非诊断性低风险的aPL模型（孤立的、断断续续的阳性，低到中等滴度的ACL或抗2糖蛋白I抗体阳性），建议一个更明确治疗周期是3-6个月。

基于血栓复发风险增加，多数APS患者需要终身治疗，aPL的存在与血栓复发的风险增加一倍密切相关，但没有证据显示可使用aPL来监测抗凝作用。

六. 治疗失败

如果血栓事件发生在华法林治疗期间，尽管INR水平为2.0-3.0，治疗方案应包括增加目标INR值至3.1-4.0或增加小剂量阿司匹林、LMWH（LMWH），或HCQ治疗，但缺乏相应数据证实。

七. 中枢神经系统症状

APS患者主要的中枢神经系统症状是休克和白质病变。

休克

美国心脏协会/美国休克协会2006年指南推荐：

1. 建议对aPL患者相关的不明原因缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），中风和一次检测aPL阳性（而不需要反复检测aPL阳性）的患者，抗血小板治疗是合理的。

2. 对符合APS诊断标准的缺血性卒中或TIA患者，建议使用华法林治疗使目标INR达到2.0- 3.0。

3. 在确定和不明原因的与aPL相关的血栓性事件发生时，即使在没有其他APS症状出现时，也建议华法林治疗。

4. 对于存在卒中高风险因素的aPL阳性患者，如SLE、高血压、糖尿病和/或高脂血症，推荐阿司匹林81毫克/天。

5. 对于非SLE患者，以非心源性脑血管事件起病，根据复发风险的估计以及复发事件的严重程度，抗血小板治疗应该个体化。

6. 对于尽管已经使用了“足量”华法林抗凝仍发生脑卒中的患者，提高INR值水平，增加阿司匹林81mg或是改用肝素抗凝。

其他神经精神性表现

APS患者的中枢神经系统病变中，MRI上呈现的高信号改变提示可疑血管病变。对于aPL阳性的患者，临床上没有可疑脑缺血或是脑梗塞的临床表现，但是MRI提示的白质病变具有APS病变特征时，低剂量的阿司匹林治疗是行之有效的初始治疗手段。对于已经使用阿司匹林，病人已经发生了认知功能障碍或是MRI上呈现出进展性地白质病变时，可以考虑使用华法林。

八. 心脏表现

APS引发的两个主要心脏并发症是：心瓣膜病和冠状动脉血栓形成引起的心肌梗死。由无菌性血栓性心内膜炎引起的心脏瓣膜病变可导致全身性栓塞并发症。我们通常忽视无症状的心脏瓣膜病变患者，由非细菌性血栓性心内膜炎引起的心脏新的杂音或血栓栓塞事件常提醒我们做心脏影像学检查。抗血小板治疗与华法林并不一定导致瓣膜病变的转归，但可预防临床血栓事件的发生。不同类型的心脏受累的共识报告提出以下建议：

1. 在超声心动图提示心脏瓣膜增厚，但是没有全身性栓塞的临床特征时建议使用低剂量阿司匹林（81毫克/天）。

2. 对于超声心动图显示的瓣膜缘赘生物形成，全身性栓塞的临床证据，或aPL相关的心肌梗死，推荐病人使用肝素，序贯华法林抗凝（目标INR2.0-3.0）。

3. 对于非细菌性血栓性心内膜炎的治疗，美国胸科医师协会（ACCP）有不同的治疗建议： ACCP建议非细菌性心内膜炎和全身或肺栓塞患者应全剂量静脉给予普通肝素或皮下注射LMWH，不建议使用华法林。

九. 肾脏表现

可以在APS发生的肾脏并发症包括急性肾功能衰竭、血液透析患者动静脉瘘间频繁的血栓形成和肾移植患者的肾内以及全身凝血事件。（治疗方案单独列出）

十. 血液系统表现

APS的血液学临床表现包括免疫介导的血小板减少症和与血小板减少性紫癜类似的血栓性微血管病变。

血小板减少症

在APS患者中的血小板减少症的发病机制被认为是aPL与血小板相关的磷脂结合，aPL阳性患者以及轻度血小板减少症患者通常不需要针对血小板减少本身治疗。然而，这些患者甚至会在严重的血小板减少背景下容易发生高凝。

抗凝治疗是一种有效的治疗APS所致血小板减少症的方法。虽然有明显的APS相关血小板减少症患者的最佳方法仍然是不确定的，采用类似于慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的临床治疗方法例如，用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉注射IVIG和其他药物）是合理的。达那唑、小剂量阿司匹林、氨苯砜和HCQ在APS相关的血小板减少症治疗方面同样有效。血小板减少症中发生血栓栓塞事件的患者，同其他APS患者一样，建议LMWH和华法林（目标INR 2.0-3.0）。

血栓性微血管病

SLE或APS患者可能会有一些血栓性微血管病（TMA），包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少和/或肾功能衰竭。对APS或SLE相关的TMA治疗的数据资料很少。确定根本原因的方法，以及等待结果同时决定是否启动治疗性血浆置换等疗法。

十一. 妊娠

APS妇女复发性流产的风险增加，特别是妊娠10周后。（治疗方案单独列出）

十二. 围手术期管理

APS病人围手术期管理的准则。

1. 如果在术前使用了华法林，必须在手术前几天停止使用，需要紧急手术的患者中，可能需要使用药物逆转华法林的影响。

2. 一般手术预防用药，术前一个或两个小时5000单位的普通肝素或30至40毫克依诺肝素皮下注射。

3. 整形外科手术更倾向于LMWH，没有术后出血的并发症，华法林可以在术后晚上恢复使用，预防性肝素使用直到INR在治疗范围。

十三. 灾难性抗磷脂综合征CAPS

APS患者中一小部分患者可能发展成广泛的血栓性疾病以及内脏损伤，这被称为“灾难性”的APS（CAPS）。早期诊断和积极的治疗是必不可少，因为CAPS死亡率高达30%，治疗通常是针对解决血栓事件和抑制细胞因子级联反应，通常涉及抗凝剂、全身应用糖皮质激素、血浆置换和静脉注射IVIG的联合应用。以下是我们的对CAPS患者的一般管理和治疗的方法。

1. 任何可能导致CAPS的可能性感染均应使用合理的抗生素治疗。

2. 建议在急性期抗凝治疗中使用肝素治疗。对于血流动力学稳定，无复发性血栓或活动性出血证据的患者过渡到口服华法林抗凝治疗。

3. 建议全身使用高剂量的糖皮质激素（例如，甲基泼尼松龙静脉注射1克每日，连用三天），其次是相当于每天1毫克/公斤体重的泼尼松龙口服或肠外治疗。

4. 除了抗凝治疗和糖皮质激素，不论有或没有静脉注射IVIG（每天400毫克/公斤，连用五天），还建议连续五天进行血浆置换。IVIG通常是在血浆置换后的最后一天开始使用，防止静脉注射的IVIG因为血浆交换而丢失。虽然静脉注射IVIG治疗耐受性良好，但是它与血栓形成有关，当因出血发生而导致抗凝治疗必须中断时应避免使用IVIG。

十四. 难治性CAPS

对标准治疗产生抵抗的CAPS患者，有几个病例报告表明采用利妥昔单抗或艺库珠单抗治疗可能有效。然而，需要更多的证据证明在抗凝药物、糖皮质激素、血浆置换和静脉注射IVIG等任何一种药物起作用前，利妥昔单抗（减少B细胞的抗CD20单克隆抗体）或艺库珠单抗存在一定治疗效果。

预后--对于未治疗的CAPS患者，其预后是很差的。然而，联合使用抗凝，糖皮质激素和血浆置换（不论使用或者不使用IVIG），可使疾病恢复率在50%到80%。

华法林的抗凝治疗监测----抗凝治疗与治疗监测中的挑战是相关联的。监测INR值存在的问题---- APS患者在国际标准化比值（INR），方面存在明显的波动，使得抗凝程度的监测存在困难。影响INR的因素如下：

时间的选择----某些差异可能与在一天内不同时间测试时华法林剂量不同有关，患者可以在同一天的同一时间，在同一个实验室进行抽血检查。

药物相互作用----INR的一些波动是由于同时使用影响华法林代谢的药物所造成的。对于对乙酰氨基酚而言，这种效果尤为显著，因为该药倾向于推荐给患有风湿性疾病的患者。同是服用华法林和对乙酰氨基酚这两种药物的患者必需严密监测INR。

抗凝血酶原抗体----即使在华法林服用前，抗凝血酶原抗体仍可导致凝血酶原时间（PT）延长。这样的患者可能会同是出现出血和血栓形成。

凝血活酶试剂的变化----造成INR波动的原因可能是由于采用不同实验室不同的PT测定方法。

华法林对凝血因子的影响----华法林主要影响凝血酶原，凝血酶原水平是决定华法林疗效的重要因素。

LA(狼疮抗凝物)----可能会影响INR的准确测定。

解决这一问题的方案有赖于专业知识及实践，其可行性包括：

1.测量显色因子X或凝血酶原时间来代替INR的测量；

2.测量F1或F2凝血酶原片段；

3.凝血酶原试剂可能会造成aPL的检测存在不同结果，应当予以避免；

4.为了避免维持治疗性水平INR方面的困难，对患者使用LMWH或者低剂量华法林联合阿司匹林；

5.测量II因子（凝血酶原）水平来确定II因子的治疗性消耗水平，从而确定患者特异性INR水平；

6.自我监测：一些患者可使用便携式测试设备在家里进行抗凝的自我监测是可行的。

治疗的并发症-----出血是抗凝治疗的一个显著的风险事件。

实验性治疗----APS的实验性治疗包括自体造血干细胞移植和利妥昔单抗。有研究表明，糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗，如硫唑嘌呤，环磷酰胺，甲氨蝶呤，可降低aPL水平。

总结与建议

1.APS目前的治疗药物：肝素，包括LMWH和普通肝素；华法林；阿司匹林；对于SLE患者也给予HCQ治疗，这可能对有APS风险的患者有一定益处；

2.APS患者中血栓形成方式与其他血栓形成相同，aPL抗体阳性患者发生急性血栓事件，首选治疗是肝素，对于大多数APS相关性血栓事件，推荐LMWH治疗。（IB）

3.肝素在合并妊娠的APS患者中的治疗起着至关重要的作用，因为华法林是妊娠禁忌。

4.对于其他血栓形成，患者应该由肝素抗凝过渡到华法林，推荐的国际标准化比值（INR）在2.0-3.0之间，而不是密集的抗凝治疗。（IA）

5.血栓栓塞性疾病首发后，最佳抗凝持续时间是不确定的。对于明确的APS和血栓形成，建议无限期抗凝治疗，在未经治疗的患者中，复发的可能性很高，且复发性血栓栓塞事件潜在的破坏性也高。（IB）

6.对于首发静脉事件、具有瞬时沉淀因子、存在非诊断性或低风险的aPL谱（一个孤立的、间断阳性，低到中等滴度抗心磷脂抗体或者抗2-糖蛋白I抗体）的患者，建议明确的治疗周期，如3-6个月。

7.对于无APS症状及病史，仅aPL阳性的非SLE患者，不推荐预防性使用阿司匹林  (IIB)。对于aPL阳性SLE患者或无APS表现的自身免疫性全身性风湿性疾病，推荐使用低剂量阿司匹林，对SLE应当加用羟氯喹（HCQ）(2C)。

8.一小部分APS患者可能发展为合并内脏损伤的广泛血栓病，被称为“灾难性”的APS，治疗是针对血栓形成事件和抑制细胞因子级联，通常涉及到抗凝剂、全身应用糖皮质激素、血浆置换和IVIG等的结合。