立体定向放射治疗配合靶向药物索拉非尼治疗复发及转移性肾...

摘要  目的：探讨γ-体部立体定向放射治疗（Stereotactic Body Radiation Therapy with γ-knife，γ-SBRT)配合靶向药物索拉非尼(Sorafenib)治疗复发及转移性肾癌的效果。方法：自2007年5月至2009年5月，收治45例肾癌术后复发及转移病人。26例单纯行γ-SBRT，19例γ-SBRT配合Sorafenib治疗.结果：治疗后3个月总的有效率为80.0%(36/45)。单纯γ-SBRT的１年、2年局部控制率分别为42.3%(11/26)、19.2%(5/26)）；中位生存12个月；1年、2年累积生存率分别为46.2％、19.2％。γ-SBRT+Sorafenib组的１年、2年局部控制率分别为47.3%(18/19)、21.1%(4/19)，中位生存18个月；１年、2年累积生存率分别为57.9％、26.3％。结论：采用γ-体部立体定向放疗结合靶向药物索拉非尼对复发及转移性肾癌进行治疗是较有效的治疗方法。不良反应轻微，多数病人能耐受治疗。海军总医院肿瘤诊疗中心康静波

关键词：肾细胞癌，体部立体定向放射治疗，靶向治疗,索拉非尼

    肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC） 是泌尿系统肿瘤中常见的恶性实体性肿瘤,约70%～80%的患者首先表现为局部病变。虽然局部病变能够通过外科手术切除达到治愈, 但 5 年内仍有20%～30%的患者出现局部复发或远处转移[1] 。晚期复发性转移性肾细胞癌（metastatic RCC，mRCC）预后较差，患者1 年生存率不到50% , 5 年生存率不足10% ,中位生存时间仅12～15月，且对多种化疗药物反应率极低[2]。国内进行了多个临床研究观察到了索拉非尼（Sorafenib）在国内肾癌病人中具有较好的治疗效果[3、4]。为探讨复发及转移性肾细胞癌的治疗方法，2007年5月至2009年5月，我科对复发及转移性肾癌采用γ-SBRT治疗，部分病人结合Sorafenib治疗。现分析治疗效果。             

 1 资料和方法

1．1病历资料：自2007年5月至2009年5月，收治肾癌术后复发及转移性肾癌病人45例。男26例，女19例，年龄22～88岁, 中位年龄55岁。全部病人经病理证实为肾透明细胞癌。26例单纯行γ-SBRT，19例配合Sorafenib治疗。1．2  γ-SBRT治疗方法：45例病人均给予γ-SBRT治疗。采用设备为OUR-QGD 型立体定向体部γ射线立体定向放射治疗系统。治疗的病人仰卧或俯卧于三维立体定位床中，定位床内置负压袋，抽真空固定躯体，CT 3～5 ｍｍ层距扫描病灶区域，记录N 型尺值、重复定位尺值及患者体表标记点的X、Y、Z 坐标参数并仔细核准, 之后将获得的图像资料和相关数据输入治疗计划系统进行三维重建, 勾画肿瘤靶区及计划靶区; 用50％～70％等剂量线包绕计划靶区；剂量3.5Gy～5.0Gy／次，治疗次数为10～12次，处方总放射剂量给予35.0Gy～50.0Gy；每日或隔日治疗。

1.3  Sorafenib治疗方法：19例病人于γ-SBRT治疗前1周开始服用Sorafenib  400mg, 每日2次，间隔12 h, 进食１小时前或进食2小时后服药；连续不间断服药至少2个月。如出现Ⅲ/Ⅳ 级限制性毒副作用, 酌情剂量减半或停药。

1.4 观察指标：γ-SBRT后每3个月进行疗效判定，指标为：①病灶缓解：完全缓解（CR）为肿瘤完全消退至少4周以上，无新的病灶出现；部分缓解（PR）为肿瘤消退≥50%，至少维持4周且无新的病灶出现；无变化（NC）为肿瘤消退<50%或增大<25%；病变进展（pd）为肿瘤增大≥25%或出现新的病灶。②局部控制率及生存率。③< span="">γ-SBRT及索拉非尼不良反应。药物不良反应参照美国国家癌症研究所通用不良反应评定标准第三版( NCI-CTCAE version 3)，分0～4级[5]

1.5随访与统计学处理：随访自γ-SBRT治疗结束开始，随访率92.5%，失访3 例，其中单纯γ-SBRT组2例，γ-SBRT+Sorafenib 1例，均按死亡人数计算。采用 Kaplan Meier 法计算生存率。

2结果

  2．1 病灶有效率：γ-SBRT治疗结束后3个月复查 CT或MRI ,影像学结果显示总的有效率为86.6%(58/67)。TACE结合γ-SBRT组的有效率为 89.2%，高于单纯γ-SBRT组（83.3%）（P<0.05< span="">）。

2．2 局部控制率及生存率：1、2年总的累积生存率分别为51.1%、22.2%;中位生存13个月。单纯γ-SBRT的1年、2年局部控制率分别为42.3%(11/26)、19.2%(5/26)）,中位生存12个月,1年、2年累积生存率分别为46.2％、19.2％。γ-SBRT+Sorafenib组的1年、2年局部控制率分别为47.3%(18/19)、21.1%(4/19)，中位生存18个月；1年、2年累积生存率分别为57.9％、26.3％。经Log Rank (Mantel-Cox)检验两组P值<0.05 相差显著。

2.3 生存质量改善情况：γ-knife治疗后3个月内，单纯γ-knife组，腹部不适伴疼痛的改善率85.7%（6/7）, 骨疼痛的改善率100%（4/4）; γ-SBRT+Sorafenib组, 腹部不适伴疼痛的改善率83.3%（5/6,）, 骨疼痛的改善率100%（2/2）;两组比较，差别无显著。

2.4 不良反应： 治疗期间病人出现不同程度的乏力、食欲不振、恶心等症状；Ⅰ＋Ⅱ级急性骨髓抑制发生率分别为γ-SBRT组为23.1％（6／26），γ-SBRT+Sorafenib组为26.3％（5／19），两组比较,差别无显著，给予对症治疗后恢复正常。γ-SBRT+Sorafenib组出现手足综合征10例(52.6% )、高血压5 例( 26.3%)、肝功能损害2例(10.5%), 所发现的毒副反应中3级不良反应2例( 10.5%), 出现在用药3个月,给于停药并对症治疗,无4级不良反应;其余均为1或2级, 酌情剂量减半,并采取相应治疗措施。

3．讨论

　   肾癌术后复发及转移的治疗非常困难。多项Ⅲ期临床研究[6、7]证实采用Sorafenib治疗转移性肾癌有效率为11% , 临床获益率高达84%左右，与对照组相比，可显著延长中位无进展生存(progress free survival，PFS)（5.5 个月>2.8个月）和总生存( overall survival OS)( 17.8个月>14.3 个月)。虽然多数临床实验究均显示Sorafenib对晚期肾癌具有一定的疗效, 但其有效性多为PR, 大多数患者在用药6个月后因耐药而出现病情进展，所以单用Sorafenib的益处非常有限。立体定向体部放射治疗的优势在于提高肿瘤靶区的放射剂量, 降低靶区周围正常组织所受照射剂量, 更好地提高局部治疗效果且保护正常组织[8]。关于体部立体定向放疗配合Sorafenib治疗复发及转移肾癌，国内外报道极少。我们将二者结合治疗复发及转移肾癌，显示有效率、中位生存、控制率、生存期优于单独立体定向放射治疗；γ-SBRT +Sorafenib组的中位生存18个月，高于既往文献报道。

体部立体定向放射治疗（SBRT）分为X射线体部立体定向放射治疗（X-SBRT和g射线体部立体定向放射治疗（γ-SBRT）。γ-SBRT采用多源空间聚焦方式，使剂量高度集中，能大大提高肿瘤靶区的放射剂量，降低靶区周围正常组织的照射剂量，可对全身各部位肿瘤实施立体定向放射治疗。Teh B[9] 等采用图像引导的体部立体定向放射治疗晚期转移性肾癌14例，1～2周内给予放射剂量24 Gy～40Gy/3～6次；中位随访6个月，症状缓解率达93%，控制率87%；认为图像引导的体部立体定向治疗是缓解症状、提高控制率的较好的方式，且不良反应小。但体部立体定向放射治疗仅为较好的局部治疗方式，肿瘤全身转移的特性要求局部治疗与全身治疗相结合，才能取得更好的疗效。

Sorafenib为口服的多激酶抑制剂, 是有效的小分子VEGFR-2、FLT-3、PDGFR、FGFR-1酪氨酸激酶抑制剂, 它还抑制C-Raf突变型和野生型的B-raf；具有双重的抗肿瘤作用: 既可通过阻断由RAF /MEK/ERK 介导的细胞信号传导通路直接抑制肿瘤细胞的增殖, 又可通过作用于VEGFR抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的[10]。  γ-SBRT与Sorafenib结合应用，可相互协同，弥补各自的不足，既达到控制局部的作用，又可达到治疗全身转移的效果。

对于临床症状的缓解，单独应用γ-SBRT和γ-SBRT配合Sorafenib没有明显的区别，说明立体定向放射治疗对生存质量的改善有较好作用，Sorafenib对生存质量的改善作用还需进一步研究。

关于治疗的不良反应，从本治疗结果看，单纯γ-SBRT组及γ-SBRT+Sorafenib组的骨髓抑制情况基本相同，说明Sorafenib对骨髓抑制的影响不大；γ-SBRT+Sorafenib组出现的不良反应较多，主要为Sorafenib的不良反应，包括手足综合征、高血压、肝功能损害等；多数为1、2级轻度反应，对症治疗后均能完成治疗过程；说明Sorafenib的不良反应大多可以耐受；对于重度的不良反应要停药，并积极治疗。多项研究[11,12]证实了Sorafenib的安全性及有效性，和我们的结果基本一致。