欧洲上尿路尿路上皮癌诊断治疗指南

上尿路尿路上皮癌包括肾盂癌和输尿管癌。目前只有欧洲的诊疗指南。翻译成中文，与同道及患者分享。---李学松

摘要：

目的：介绍EAU的尿路尿路上皮癌（UUT-UCC）指南，指导临床医师日常工作。

证据获得：回顾的文献通过Medline系统性检索获得，关键词为：尿路肿瘤，尿路上皮癌，上尿路，癌，移行上皮，肾盂，输尿管，膀胱癌，化疗，肾输尿管切除术，辅助治疗，新辅助治疗，复发，危险因素，生存期。复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

证据整合：大多数研究仍为回顾性分析。本文给出了诊断、根治性和保守性治疗的建议，同时也讨论了预后的影响因素，并基于不同的治疗选择推荐随访方案。

结论：以上指南根据最新的研究结论提供了个体化诊断和治疗的信息。

1、  简介

基于系统性的文献检索，EAU上尿路尿路上皮癌(UUT-UCC)指南工作组编写了2011年新版指南。

2、  证据获得

利用Medline对尿路上皮恶性肿瘤和UUT-UCC的治疗进行多关键词联合检索，关键词包括：尿路肿瘤，尿路上皮癌，上尿路，癌，移行上皮，肾盂，输尿管，膀胱癌，化疗，肾输尿管切除术，辅助治疗，新辅助治疗，复发，危险因素，生存期。包括一些大规模多中心研究在内，有关UUT-UCC的文献多数是回顾性的。

3、  证据整合

3.1、流行病学

上尿路尿路上皮癌相对少见，仅占尿路上皮癌的5-10%。西方国家的UUT-UCC年发病率预计为1-2/10万人。有8-13%的病例同时合并膀胱癌。UUT-UCC术后有30-51%的病例出现膀胱复发，有2-6%的病例会出现对侧上尿路肿瘤。

60%的UUT-UCC在诊断时已为浸润性癌，而膀胱癌仅为15%。UUT-UCC的高发年龄是70岁及80岁，在男性中的发病率超过女性的3倍。部分UUT-UUC与遗传性非腺瘤性结直肠癌（HNPCC）存在家族聚集性发病。

3.2 危险因素

许多环境因素与UUT-UCC的发生有关。吸烟和职业接触是主要的外源性危险因素。吸烟人群发生UUT-UCC的几率增加了2.5-7倍，职业接触苯胺类物质是另一个危险因素。

尽管巴尔干肾病的发生率在逐年下降，有研究提出中草药与这种疾病的发生有关。基因多样性的存在使得个人易感性存在差别。其中只有一种特异性的基因被报道，一种名叫SULT1A1*2的等位基因能够降低磺基转移酶活性，从而能够增加UUT-UCC的风险。上尿路的上皮癌的发生亦与结石引起的慢性炎症和感染相关。

3.3 组织学和分类

3.3.1 组织学分型

超过95%的尿路上皮癌起源于尿路上皮，导致UUT-UCC和膀胱癌。在UUT-UCC中已经发现肿瘤形态学变异，而这种变异在肾脏的尿路上皮肿瘤中更为常见。这些变异通常发生于高级别肿瘤，在这些肿瘤中通常会伴随一种变异情况，如：微乳头，透明细胞，神经内分泌，淋巴上皮。非尿路上皮来源的上尿路肿瘤非常少见。

3.3.2 分类

UUT-UCC可以分为非浸润性乳头状肿瘤（低恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤，低级别乳头状尿路上皮癌，高级别乳头状尿路上皮癌），平坦型（原位癌）和浸润性肿瘤。

3.3.2.1 TNM分期

表1代表了国际抗癌联盟2009年TMN分期。

表1 UUT-UCC TNM分期（2009年版）

原发肿瘤(T)

Tx

原发肿瘤不能确定

T0

无原发肿瘤证据

Ta

非浸润性乳头状癌

Tis

原位癌

T1

肿瘤浸润到上皮下结缔组织

T2

肿瘤侵犯肌层

T3

（肾盂）肿瘤浸润超过肌层，浸润肾盂周围脂肪或肾实质；

（输尿管）肿瘤浸润超过肌层，浸润输尿管旁脂肪组织

T4

肿瘤浸润邻近器官或穿透肾脏浸润肾周脂肪

区域淋巴结(N)

Nx

局部淋巴结无法确定

N0

无局部淋巴结转移

N1

单个淋巴结转移，最大直径≤2cm

N2

单个淋巴结转移，最大直径2-5cm，或多个淋巴结转移，但最大直径≤5cm

N3

淋巴结转移，最大直径>5cm

远处转移(M)

Mx

不能确定远处转移

M0

无远处转移

M1

有远处转移

3.3.2.2 肿瘤分级

WHO 2004分级系统将非浸润性肿瘤划分为以下三组：低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别尿路上皮癌、高级别尿路上皮癌。在上尿路中几乎不存在低度恶性潜能的肿瘤。

3.4 症状

最常见的症状是肉眼或镜下血尿（70-80%）。有20-40%的患者可出现腰痛，10-20%的患者可出现腰部肿块。

3.5 诊断

3.5.1 影像学

3.5.1.1 多螺旋CT尿路成像  增强CT尿路成像(MDCTU）已经取代静脉尿路造影成为了解上尿路情况的金标准。

3.5.1.2 核磁共振成像。MRI尿路成像适用于无法行MDCTU的患者。

3.5.2 膀胱镜检和尿细胞学

当膀胱镜检查正常并能够除外膀胱或后尿道原位癌时，尿细胞学阳性对于诊断UUT-UUC有很强的提示作用。细胞学检查阳性多提示肌层受侵或非器官局限性疾病，其对于肿瘤分期很有意义。

在UCC筛查中通过荧光原位杂交（FISH）技术对分子异常进行检查正在逐渐普遍，但目前只有一个初步的结果

3.5.3 诊断性输尿管镜

输尿管镜是一种更好的诊断UUT-UCC的检查方式。可弯曲的软输尿管镜可以观察输尿管的大体形态并且在95%的病例中可以到达肾盂。对于诊断不确定、有保守治疗考虑和孤立肾的患者，软输尿管镜就显得尤为重要。表2为所列建议。

表2 UUT-UCC的诊断指南

推荐的UUT-UCC诊断方法

推荐等级

尿细胞学

A

膀胱镜已排除伴发膀胱癌

A

螺旋CT尿路成像

A

3.6 预后因素

侵犯肌层的UUT-UCC通常预后较差。pT2/T3的患者5年生存率不到50%，pT4的患者则小于10%。本章节简要描述当前已经确认的预后因素。

3.6.1肿瘤分期和分级

根据最新的分类，肿瘤分期和分级是最为主要的预后因素。

3.6.2 年龄和性别

性别对于UUT-UCC死亡率的影响最近仍存在争议，但其已经不再被认为是一个独立的预后影响因素。相反，病人年龄仍被认为是独立的预后指标，因RNU时高龄与较低的肿瘤特异性生存率相关。

3.6.3 肿瘤位置

最近的研究表明，肿瘤在上尿路所处的位置已经不再被认为是一个预后指标。

3.6.4 脉管淋巴侵犯

有20%的UUT-UCC患者存在脉管淋巴侵犯，其被认为是一个独立的预后因素。然而，只有在淋巴结阴性的患者中脉管淋巴侵犯才对预后有提示意义。

3.6.5 其他因素

肿瘤广泛坏死是RNU术后患者临床预后的一个独立预测因素。肿瘤广泛坏死是指超过10%的肿瘤区域出现坏死。

UUT-UCC的肿瘤结构（如有蒂/无蒂）与RNU术后患者的预后相关。无蒂性生长往往提示预后较差。

在器官局限性UUT-UCC中原位癌往往意味着高复发风险和高癌症相关死亡率，原位癌是器官局限性疾病中预后较差的独立预测因素。

3.6.6 分子标记物

微卫星不稳定性（MSIs）是能够提示肿瘤预后的一个独立分子标志物。E钙黏蛋白（E-carherin）与低氧诱导因子(HIF)-1α和端粒酶RNA成分一样，已被证实为提示预后的独立预测因素。然而截至目前，没有一种分子标志物的有效性被广泛证实，来支持其作为临床决策参考的标准。

3.7治疗

3.7.1 局限性疾病

3.7.1.1 根治性肾输尿管全长切除术(RNU)。根治性肾输尿管全长切除加膀胱袖状切除是针对所有位置UUT-UCC治疗的金标准。手术过程必须严格遵守无瘤原则，术中不可切破尿路以防止肿瘤种植。

人们也对其他几项简化切除远端输尿管的技术重新审视：剥脱术、经尿道壁段输尿管切除以及脱套法。除输尿管剥脱术外，其他几项技术的效果与膀胱袖状切除术相当。从诊断到手术的时间超过45天可能会出现疾病进展。

RNU时行淋巴结清扫具有治疗意义，并有助于准确的分期。对于Ta-T1的患者没有必要进行淋巴结清扫，因为根据报道T1期患者清扫淋巴结的阳性率为2.2%，而T2-4期患者为16%。此外，作者还发现随着T分期的增高，淋巴结阳性的发生率持续增加。

腹腔镜RNU的安全性尚未取得充分的证据。近来的数据已经倾向于认为腹腔镜与开放手术能够达到相同的肿瘤控制效果。浸润性、大体积（T3/T4和/或N+/M+）或多灶性肿瘤一般为腹腔镜RNU的禁忌证。推荐见表3。

表3 开展根治性肾输尿管全长切除术的指南

行根治性肾输尿管切除术的适应证

推荐等级

影像学提示浸润性疾病

B

尿细胞学提示高级别肿瘤

B

多灶性（非孤立肾患者）

B

开展根治性肾输尿管切除术的技术

开放与腹腔镜入路可达到同样效果

B

必须进行膀胱袖状切除

A

除剥脱术外其他膀胱袖状切除的技术均可接受

C

对于浸润性疾病推荐行淋巴结清扫

C

3.7.1.2 保守治疗 对于低危UUT-UCC患者采用保守治疗可以保留肾功能并避免开放根治性手术带来的并发症。有些患者因自身条件而被迫采用保守性治疗（肾功能不全、孤立肾），对于低分期、低分级的病例也可选择性开展（对侧肾功能正常）。

3.7.1.2.1 输尿管镜 在具备以下条件时，可以对高选择性患者进行内镜下消融：

必须具备可弯的软输尿管镜（而非硬镜）、激光发射器、活检钳；应告知病人术后需严密随访；仍然向患者建议根治性切除。

3.7.1.2.2输尿管部分切除术

输尿管部分切除术比较适合于远端输尿管的低危或高危肿瘤，但是，必须保证肿瘤周围组织未受侵犯。对于髂段和腰段输尿管的部分切除术，其成功率要显著低于远端输尿管。

开放切除肾盂、肾盏肿瘤的手术已不再施行。单纯切除肾盂肾盏肿瘤从技术上来讲难度较高，且肿瘤复发率高于输尿管肿瘤行部分切除。

3.7.1.2.3 经皮穿刺手术 对于位于肾盂内的低级别或非浸润性UUT-UCC可考虑经皮入路进行处理，其主要适用于无法通过输尿管镜处理的肾下盏低级别肿瘤。

3.7.1.3 局部辅助治疗 UUT-UCC或CIS在经保守治疗后（肿瘤完全消除），通过特殊的肾造瘘管或输尿管支架管灌注卡介苗或丝裂霉素C进行局部辅助治疗， 从技术上来讲具有可行性。其中期治疗效果与膀胱癌类似，尚无远期治疗结果。具体建议见表4.

表4 UUT-UCC保守治疗指南

保守治疗的适应证

推荐等级

单一病灶

B

小肿瘤

B

低级别肿瘤（细胞学或活检）

B

CT无浸润性表现

B

能够密切随访

B

保守治疗的技术

内镜下治疗应使用激光

C

软输尿管镜优于硬镜

C

盆腔输尿管肿瘤可选择开放输尿管部分切除术

C

无法通过输尿管镜治疗的低级别、小的肾盏肿瘤可选经皮穿刺途径

C

3.7.2 进展期疾病

3.7.2.1 肾输尿管全长切除术。虽然可作为一种姑息性治疗选择，但其并不能使已发生转移的患者获益。

3.7.2.2 化疗 由于UUT-UCC与膀胱癌同是尿路上皮肿瘤，因此以铂类为基础的化疗方案被期望产生与膀胱癌类似的效果。已经有一些以铂类为基础的化疗方案在临床中应用。

仅有一项研究报道了新辅助化疗的效果，不同于其在膀胱癌中的表现，初期的数据证实该方案对UUT-UCC有效，但尚需进一步的生存数据及随访结果来验证。

接受辅助化疗的患者，无复发率可高达50%，但其对生存期的影响甚微。由于根治术后的合并症及肾功能受损等原因，并非所有患者都适合接受辅助化疗。由于当前数据不充分，无法提供任何推荐。

3.7.2.3 放射治疗 辅助放疗可以改善疾病的局部控制。当与以铂类为基础的化疗一起开展时，可以延长无病生存期及总生存期。单纯放疗或与化疗联合的放疗现在很少用做肿瘤的保守治疗。

表1 推荐的UUT-UCC诊疗流程图

3.8 随访

UUT-UUC术后的严格随访包括：所有病例必须检查是否存在膀胱癌，检测是否存在局部复发和远处转移（侵袭性病例）。表5为推荐的随访日程。

表5 随访的推荐

根治性肾输尿管全长切除术后，至少随访5年

推荐等级

非浸润性肿瘤

膀胱镜/尿细胞学检查：术后3个月时检查，此后每年一次

C

螺旋CT尿路成像：每年一次

C

浸润性肿瘤

膀胱镜/尿细胞学检查：术后3个月时检查，此后每年一次

C

螺旋CT尿路成像：6个月一次持续2年，此后每年一次

C

保守治疗术后，至少随访5年

尿细胞学检查和螺旋CT尿路成像：术后3个月、6个月时检查，此后每年一次

C

膀胱镜、输尿管镜、病灶处细胞学：术后3个月、6个月时检查，此后6个月一次持续2年，此后每年一次

C

4 结论

以上指南根据最新的研究结论提供了个体化诊断和治疗的信息。临床医师必须根据患者肾功能、合并症、肿瘤位置、肿瘤分期和分级、分子标志物等情况决定病人的合理的治疗措施。