帕金森病冻结步态研究进展

冻结步态是帕金森病患者临床表现中常见且最具有致残性的病理步态，多发生于疾病的中晚期，易导致跌倒、外伤、抑郁，严重影响患者的生活质量和社会功能。我们就帕金森病冻结步态的研究进展作一综述。山东大学齐鲁医院(青岛)神经外科张红英

一、帕金森病冻结步态

冻结步态被定义为“企图行走时或前进过程中步伐短暂、突然地中止或明显减少”，主要表现为运动的短暂性阻滞，步态常呈非对称性，单侧下肢偶发起始，患者起始犹豫，不能行走或行走时感觉自己的脚像“粘”在地板上或被地板吸住，抬脚、迈步困难，一般持续数秒钟，偶尔也可长达 30 s，最严重时，患者任何时候行走均出现，需要他人或拐杖辅助，可伴有一定程度的双腿颤抖。

随着病情进展，冻结步态越发频繁并致跌倒。冻结步态是一种非特异性症状，多见于帕金森病、血管性帕金森综合征、帕金森叠加综合征等，也见于脑积水和某些微血管缺血病变。

研究认为帕金森病冻结步态具有 3 种亚型：(1) 双腿震颤：克服步行阻滞而出现双腿（膝关节）交替颤抖；(2) 拖步曳行；(3) 完全运动不能：肢体到躯干不能移动，此项较为少见，但最为人所知。流行病学及临床研究资料显示，半数以上的病程超过 10 年的帕金森病患者经历过冻结步态，随着疾病进展逐渐上升，多发生于帕金森病的晚期，也有 7% 早期特发性帕金森病患者经历过轻度冻结步态。

二、帕金森病冻结步态临床评估工具

冻结步态发作短暂突然、表现多样，多在日常生活中发生，且受精神和环境等多种因素影响，对其评估缺乏客观性。对患者和陪护者病史采集及通过对修订版统一帕金森病评估量表中冻结步态的项目（第 14 项）评分可掌握患者冻结步态的发生和严重程度，但往往患者很难真正认识冻结步态，例如处于关期状态的短暂冻结步态常被患者或家属忽视或被认为是运动不能。

为了定量评估日常生活中冻结步态事件，Giladi 等设计出冻结步态量表，特异度及敏感度均较高，通过第 3 项“在行走、转弯或起步时是否觉得你的脚粘在地面上”对患者进行主观感觉的询问，被证实是冻结步态的一个可靠筛查工具。

目前人们常用冻结步态量表或新冻结步态量表并联合 Berg 平衡量表等共同评估患者步态、跌倒、平衡等情况。除了专业评估量表，神经影像学、步态分析系统等多种技术被广泛应用于冻结步态研究中。

神经影像学检查方面，Imamura 等采用正电子发射计算机断层扫描研究发现帕金森病冻结步态患者步态冻结严重程度与局部脑血流变化关系紧密，Shine 等则对 18 例存在冻结步态的帕金森病患者进行虚拟现实步态下的功能性磁共振成像，测量患者与冻结相关的感觉运动区、额叶皮质等感兴趣脑区域血氧水平变化。这些技术为研究冻结步态的病理机制了提供很好的临床模型。

采用三维步态分析系统检测并记录帕金森病患者步态的时间一距离参数、运动学参数、力学参数等，同时与病程、用药情况及相关运动功能评价量表相结合，能相对客观、精确地评价帕金森病患者行走能力，准确地区分“确切”冻结步态和“可能”冻结步态，其中关期迅速旋转 3600 被认为是最有效的试验。此项检查的不足之处在于，测验需在专门的实验室进行，与日常生活环境差异较大。

将便携式步态冻结监测仪固定于帕金森病患者的小腿、躯干，通过测量患者 6h 内每一步的长度，可以计算冻结指数，以反映患者是否出现步态冻结。便携式步态冻结监测仪可提供帕金森病患者日常冻结步态的发生情况，对步态冻结的治疗效果及时反馈，显著提高临床控制步态冻结的能力。

三、帕金森病冻结步态的病理生理学机制

至今冻结步态的病理生理学机制现仍未完全明确，研究者认为其与额叶皮质受损、基底节．脑干环路异常、皮质基底节环路异常以及感知过程受损等因素有关，其中额叶皮质受损、基底节一脑干环路异常对于冻结步态的发生发展起着至关重要的作用。

1．额叶皮质受损：帕金森病患者由于基底节受累，导致运动的自动性减弱，大脑高级功能更多地参与到步态中以代偿基底节功能，而大脑高级功能受损可引起冻结步态的形成，其中额叶皮质（主要负责运动的设计规划、步态控制和协调随意以及自主运动）受损引起冻结步态的相关研究较多。

磁共振影像示帕金森病冻结步态患者的额叶皮质较非冻结患者明显萎缩。Matsui 等采用 123 I- 碘代苯异丙胺标记的 SPECT 与三维立体定位表面投影分析 (3D-SSP) 技术，显示冻结步态患者双侧 Brodmann 11 区（眶额叶皮质）灌注较非冻结步态患者明显下降。这一结果提示冻结步态可能与执行和认知功能紊乱有关，主要表现在动机、决策或内部和外部线索的判断等方面。

冻结步态频繁发生于转弯、躲避障碍物等运动计划转换时，最近的证据表明冻结步态与额叶认知功能障碍（转移、注意、问题解决、反应抑制）相关。一个 2 年的随访研究也发现，冻结步态与帕金森病患者执行功能障碍快速进展有关。

Tessitore 等利用静息状态磁共振显像研究冻结步态患者脑功能连接时发现，冻结步态患者的“执行一注意”区域（右侧额中回和角回）和视觉网络（右侧颞后回）功能连接减少，且与临床冻结步态的严重程度呈正相关，提示脑区域间的功能连接减少与冻结步态的发生有关。

2．基底节．脑干环路异常：因外周感觉、情绪、情感对冻结步态的影响，人们认为除基底节外的感觉、边缘系统亦参与到冻结步态的形成，也就提出了基底节一脑干（负责感觉运动整合）假说，其中脚桥核备受关注。脚桥核是脑干运动区域（即楔形核和脚桥核中的胆碱能部分）的一部分，与基底节相互联系。

脑干运动区域控制运动和肌肉张力，并直接从脚桥核投射到脊髓（负责产生节律性的步态）。脚桥核和基底节多巴胺能神经元的胆碱能与非胆碱能联系参与启步前姿势、步伐调整等运动整合，使姿势步态一致以避免步态冻结。脚桥核上行轴突纤维可投射至内侧苍白球、丘脑、额叶皮质，下行纤维投射至小脑、脊髓，同时也接受皮质和皮质下区域的输入。

Fling 等采用弥散张量成像定量比较冻结步态患者和非冻结步态患者及健康对照组的脚桥核的连通性，结合行为测试评估患者冻结步态严重程度，并比较三者脚桥核神经网络连接相关的执行功能，发现冻结步态患者优势侧半球脚桥核与小脑、丘脑和多个额叶皮质的区域连接减少，优势半球脑脚桥核束体积越小，执行认知任务的需要适当的引发行动和（或）抑制不适当行为的认知功能越差，在冻结患者表现尤甚。

这些研究表明，冻结步态可能由脑脚桥核、小脑、基底神经节和额／执行大脑皮质区域等脊上神经网络的改变所导致。此外，脚桥核还参与非运动功能如控制行为觉醒、注意和提示，这可以解释外周提示可以改善冻结步态。另外，脚桥核可以通过与伏核的连接接收边缘系统的情感信号，故脚桥核受损时患者多存在抑郁等情感障碍。

四、帕金森病冻结步态的治疗

1．药物治疗：95% 的患者冻结步态出现在“关”期，而且“关”期冻结持续时间明显长于“开”期，冻结步态亚型中最严重的运动不能型仅见于“关”期，这些现象均提示左旋多巴可缓解关期冻结步态。故当冻结步态仅或主要出现在“关”期时，通过调整左旋多巴剂量、改变左旋多巴剂型使患者维持在“开”期状态是目前最常规的治疗方法。

增加多巴胺受体激动剂的量、添加儿茶酚 - 氧位 - 甲基转移酶抑制剂，单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺也可以改善“关”期冻结步态。Giladi 等多项研究认为司来吉兰、金刚烷胺可以降低帕金森病患者冻结步态的发生风险，但金刚烷胺对已形成的冻结步态无效。

冻结步态只发生在“开”状态是非常罕见的，治疗较“关”期难，左旋多巴被认为对“开”期冻结步态无效或加重冻结步态，此时减少多巴胺刺激可能减轻症状，但同时会带来震颤等其他帕金森病症状的加重。其他的药物例如 L-threo-DOPS（去甲肾上腺素的前体）、5- 羟色胺受体激动剂坦度螺酮、选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂哌唑甲酯等均有报道对某些冻结步态患者有用，但这些特殊的治疗方法还需要经过大量的临床或研究实践。

2．深部脑电刺激治疗：内侧苍白球刺激对异动症和症状波动效果较好，对左旋多巴反应性冻结步态也有一定的作用，但是效果不持久；单侧和双侧丘脑底核刺激均可以缓解冻结步态，双侧更有效。丘脑底核．深部脑电刺激可明显改善关期冻结，对开期则不明显。

脚桥核则是目前认为可能替代丘脑底核的靶点之一，但直接刺激脚桥核的临床效果和作用机制尚存争议，故脚桥核对冻结步态的效果需进一步的研究。由于单独刺激脚桥核或苍白球对患者的冻结步态有一定的效果，共同刺激明显改善患者的步态，故临床可采用多靶区域联合刺激改善冻结步态。

3．康复训练：注意力决策和提示被恰当地运用于改善步态和肢体协调，减少姿势平衡中的限制，从而改善患者冻结步态症状。感觉提示训练通过外界或携带式传感器为患者提供节律性听觉、视觉、触觉或精神刺激，弥补本体感觉缺陷，调整帕金森病患者的步态变异率，减少冻结步态。

而通过各种舞蹈、拳操和器械等练习，可以帮助调整患者步速、步长，增强运动自动性、协调性和平衡感，使患者的步态也可以得到有效改善，冻结步态发作次数减少。另外，辅助器械如拐杖、助步器和轮椅等也在冻结步态患者的日常生活中起到一定的作用。