多系统萎缩诊断标准中国专家共识

多 系 统 萎 缩 (multiple system atrophy,MSA)于 1969 年 被 首 次 命 名 ,是 一 种 中 老 年 起 病 ,以 进 展性 自 主 神 经 功 能 障 碍 ,伴 帕 金 森 症 状 、小 脑 性 共 济失 调 症 状 及 锥 体 束 征 为 主 要 临 床 特 征 的 神 经 系 统退 行 性 疾 病[1]。 最 初 ,MSA 分 为 橄 榄 脑 桥 小 脑 萎缩 、黑 质 纹 状 体 变 性 和 Shy-Drager 综 合 征 3 种 亚型[1]。 但 MSA 的 自 主 神 经 症 状 多 伴 有 帕 金 森 症状 和/或 小 脑 性 共 济 失 调 症 状 表 型 ,因 此 ,1998 年Gilman等[2]将 MSA改分为 MSA-P亚型和 MSA-C亚型,取消了Shy-Drager综合征的称谓。

MSA平均发病率为0.6~0.7/10万人,患病率 为 3.4~4.9/10 万 人 ,40 岁 以 上 人 群 中 患 病 率为 7.8/10 万 人 ,50 岁 以 上 人 群 中 患 病 率 为 3/10万 人[3],我 国 目 前 尚 无 确 切 的 流 行 病 学 资 料 。MSA病因尚未明确,普遍认为该病是一种散发性疾 病[4],但 遗 传 因 素 也 可 能 参 与 了 MSA 的 发 病 机制[5-7]。MSA 目 前 被 认 为 是 一 种 少 突 胶 质 细 胞α-突触核蛋白病,其病理学特征是在少突胶质细胞胞 浆 内 出 现 以 α-突 触 核 蛋 白 为 主 要 成 分 的 包 涵体[8-9]。MSA 症 状 多 样 ,病 情 进 展 快 ,易 被 误 诊 为帕 金 森 病(Parkinson‘s disease,PD)或特发性晚发型 小 脑 性 共 济 失 调(idiopathic late-onset cerebellar ataxia,ILOCA),迄今缺乏有效的治疗手段[10]。

MSA的诊断仍以病理诊断为“金标准”,临床尚 缺 乏 客 观 的 生 物 学 标 志 。 为 了 更 好 地 规 范 我 国临 床 医 师 对 MSA 的 诊 断 和 鉴 别 诊 断 ,中 华 医 学 会

神 经 病 学 分 会 帕 金 森 病 及 运 动 障 碍 学 组 和 中 国 医师 协 会 帕 金 森 病 及 运 动 障 碍 专 业 委 员 会 以 国 内 外新 近 的 临 床 研 究 为 依 据 ,结 合 我 国 的 实 际 ,提 出 并建 立 我 国 的 MSA 诊 断 标 准 专 家 共 识 ,以 期 提 高MSA的临床诊断正确率,减少漏诊与误诊。

一 、临 床 表 现

MSA临床表现为不同程度的自主神经功能障碍 、帕 金 森 症 状 、小 脑 性 共 济 失 调 症 状 和 锥 体 束 征等 。 早 期 出 现 严 重 的 进 展 性 的 自 主 神 经 功 能 障 碍是 MSA 的 主 要 特 征 ,而 患 者 自 主 神 经 功 能 障 碍 的进 展 速 度 越 快 预 示 着 预 后 不 良 ,患 者 寿 命 将 缩 短2.3年,部分 MSA患者在运动症状前可出现性功能 障 碍 、尿 频 、尿 急 、尿 失 禁 或 尿 潴 留 、体 位 性 低 血压 、吸 气 性 喘 鸣 以 及 快 动 眼 期 睡 眠 行 为 障 碍(RBD)等非运动症状。MSA 患者的平均发病年龄 是 53 岁 ,而 发 病 年 龄 早 于 49 岁 的 患 者 早 期 对 左旋 多 巴 的 效 果 好 。MSA 患 者 的 运 动 和 非 运 动 症 状呈 进 行 性 加 重 ,特 别 是 在 发 病 初 期 ,MSA 患 者 的 病程 进 展 较 帕 金 森 病 患 者 更 快 ,故 约 50% 的 患 者 在运 动 症 状 出 现 后 的 3 年 内 行 走 需 要 帮 助 ,60% 的 患者 5 年 后 需 要 借 助 轮 椅 ,6~8 年 后 患 者 通 常 完 全卧 床 ,患 者 的 平 均 生 存 年 限 约 为 8~10 年[11]。 目前 临 床 上 将 MSA 分 为 以 帕 金 森 症 状 为 突 出 表 现的 MSA-P 亚 型 和 以 小 脑 性 共 济 失 调 症 状 为 突 出表 现 的 MSA-C 亚 型[12]。

1.运动症状:(1)MSA-P亚型以帕金森症状为 突 出 表 现 ,主 要 表 现 为 运 动 迟 缓 ,伴 肌 强 直 、震 颤或 姿 势 不 稳 ;但 帕 金 森 病 的 “搓 丸 样 ”震 颤 少 见 ,50%患者出现不规则的姿势性或动作性震颤[13]。大 部 分 MSA 患 者 对 左 旋 多 巴 类 药 物 反 应 较 差 ,但约 40% 患 者 对 左 旋 多 巴 短 暂 有 效[14]。 (2)MSA-C亚 型 以 小 脑 性 共 济 失 调 症 状 为 突 出 表 现 ,主 要 表 现为 步 态 共 济 失 调 ,伴 小 脑 性 构 音 障 碍 、肢 体 共 济 失调 或 小 脑 性 眼 动 障 碍 ,晚 期 可 出 现 自 发 性 诱 发 性 眼震[15]。(3)16% ~42% 患 者 可 伴 有 姿 势 异 常 (脊 柱弯 曲 、严 重 的 颈 部 前 屈 、手 足 肌 张 力 障 碍 等 )、流 涎以 及 吞 咽 障 碍 等[16]。

2.自主神经功能障碍:MSA-P亚型和 MSA-C亚型患者均有不同程度的自主神经功能障碍,最常 累 及 泌 尿 生 殖 系 统 和 心 血 管 系 统 。 泌 尿 生 殖 系统 受 累 主 要 表 现 为 尿 频 、尿 急 、尿 失 禁 、夜 尿 频 多 、膀 胱 排 空 障 碍 和 性 功 能 障 碍 等 ,男 性 患 者 出 现 的 勃起 功 能 障 碍 可 能 是 最 早 的 症 状 ;心 血 管 系 统 受 累 主要 表 现 为 体 位 性 低 血 压 ,反 复 发 作 的 晕 厥 、眩 晕 、乏力 、头 颈 痛 亦 很 常 见[17];50% 患 者 可 伴 有 餐 后 低 血压 、仰 卧 位 或 夜 间 高 血 压[18]。 其 他 自 主 神 经 功 能症 状 还 包 括 便 秘 、瞳 孔 运 动 异 常 、泌 汗 及 皮 肤 调 节功 能 异 常 等[19]。

3.其他症状:睡眠障碍是 MSA患者早期出现的 特 征 性 症 状 ,主 要 包 括 RBD、睡 眠 呼 吸 暂 停 、白天过度嗜睡及不宁腿综合征[20-21]。呼吸 系 统 功 能 障碍也是 MSA 的 特 征 性 症 状 之 一[22],有 50% 的 患 者出现白天或夜 间 吸 气 性 喘 鸣,尤 其 是 在 晚 期 患 者 中更多见[16]。夜 间 吸 气 性 喘 鸣 常 与 睡 眠 呼 吸 暂 停 同时存 在[23]。MSA 患 者 通 常 不 伴 有 痴 呆 表 现,但 约1/3患者存在认知功能障碍伴注意力缺陷,情绪失控以及抑郁、焦虑、惊恐发作等行为异常亦存在[24]。

二 、辅 助 检 查

1.神经影像学检查:(1)结构影像学:头颅核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)主 要表现为壳核、小 脑、脑 桥 萎 缩[25]。T2 加 权 像 脑 桥 十字形增高影(十 字 征)、壳 核 尾 部 低 信 号 伴 外 侧 缘 裂隙状高信号(裂 隙 征)为 MSA 相 对 特 异 的 影 像 学 表现。高 磁 场(1.5T 以 上 )MRIT2 加 权 像 可 见 壳 核背 外 侧 缘 条 带 状 弧 形 高 信 号 、脑 桥 基 底 部 十 字 征 和小 脑 中 脚 高 信 号[26]。(2)功 能 影 像 学 :18氟-脱 氧 葡萄 糖 PET 技 术 (18F-fluorodeoxyglueose-positron emission tomography,18F-FDG-PET)可显示壳核、脑 干 或 小 脑 的 低 代 谢 ,有 助 于 诊 断 ,且18F-FDGPET技术区分PD、MSA 及其亚型的敏感性及准确 率 较 MRI平 扫 更 高[27-29]。 单 光 子 发 射 计 算 机 断层 成 像 术 (single photon emission computed tomography,SPECT)检查可发现突触前黑质纹状体 多 巴 胺 能 失 神 经 改 变 。 磁 共 振 弥 散 加 权 成 像 对MSA 具有较高的特异性和敏感性[26],其 Trace(D)值(即弥散系数)可作为诊断 MSA并区分其亚型 的 有 效 指 标 ,MSA-P 患 者 壳 核 区 域 Trace(D)值明 显 升 高 ,而 MSA-C 患 者 小 脑 和 小 脑 中 脚 区 域Trace(D)值明显增高[30]。颅脑氢质子磁共振波谱 、弥 散 张 量 成 像 、基 于 体 素 形 态 学 测 量 、磁 敏 感 成像 、经 颅 多 普 勒 超 声 等 检 查 对 于 MSA 的 分 型 和 鉴别 诊 断 可 能 有 一 定 的 帮 助[31-33]。

2.自主神经功能检查:(1)膀胱功能评价:有助 于 发 现 神 经 源 性 膀 胱 功 能 障 碍 。 尿 动 力 学 检 查可 发 现 膀 胱 逼 尿 肌 过 度 活 跃 ,逼 尿 肌-括 约 肌 协 同失 调 ,膀 胱 松 弛 ;膀 胱 超 声 检 测 残 余 尿 量 有 助 于 膀胱 排 空 障 碍 的 诊 断 ,残 余 尿 量 大 于 100 ml有 助 于MSA的诊断。(2)心血管自主反射功能评价:卧-立 位 血 压 检 测 及 直 立 倾 斜 试 验 有 助 于 评 价 患 者的 直 立 性 低 血 压[15];24h 动 态 血 压 监 测 有 助 于 发现 患 者 夜 间 高 血 压 。 (3)呼 吸 功 能 评 价 :睡 眠 下 电子 喉 镜 检 查 有 助 于 早 期 发 现 患 者 的 夜 间 喘 鸣 ,亚 临床 声 带 麻 痹 等 。(4)睡 眠 障 碍 评 价 :多 导 睡 眠 脑 电图 有 助 于 睡 眠 障 碍 的 诊 断 。 (5)肛 门-括 约 肌 肌 电图(EAS-EMG):往 往 出 现 不 同 程 度 的 肛 门 括 约 肌神 经 源 性 受 损 改 变 ,包 括 自 发 电 位 的 出 现 、MUP波 幅 增 高 、时 限 延 长 、多 项 波 比 例 增 多 、卫 星 电 位 比例 增 多 等[34-35]。EAS-EMG 是 一 种 评 价 MSA 自主 神 经 功 能 状 况 的 客 观 检 测 手 段 ,对 MSA 具 有 支持 诊 断 的 作 用 ,但 难 以 鉴 别 MSA-P 亚 型 和 进 行 性核 上 性 麻 痹 。 在 怀 疑 MSA 时 该 项 检 查 可 作 为 常规 的 电 生 理 检 查 方 法[36-38]。 (6)体 温 调 节 功 能 评价 :发 汗 实 验 有 助 于 发 现 患 者 的 排 汗 功 能 丧 失 、泌汗 神 经 轴 。(7)反 射 定 量 检 测 可 发 现 MSA 皮 肤 节后 交 感 神 经 纤 维 保 留[39]。

3.123I-间碘苄胍(123I-MIBG)心肌显像:可区分自 主 神 经 功 能 障 碍 是 交 感 神 经 节 前 还 是 节 后 病 变 ,PD患者心肌摄取123I-间碘苄胍能力降低,而 MSA患 者 主 要 是 心 脏 交 感 神 经 节 前 纤 维 的 病 变 ,节 后 纤维 相 对 完 整 ,无 此 改 变[40]。

4.神经心理检测:评估 MSA 患者的认知能力 、精 神 状 态 有 助 于 其 鉴 别 诊 断 。

5.基因检测:目前 MSA疾病尚无明确的致病基因,但研究发现SNCA 基 因、COQ2 基 因 变 异 位 点可增加 MSA 的发病风 险。FMR1 基 因、SCA1、2、3、6、7、17等基因的筛查有助于 MSA的鉴别诊断。

三 、诊 断

1.诊断标准:目前 MSA 的诊断主要参考2008年 Gilman等[12]提出的第2版诊断标准。该诊 断 标 准 基 于 自 主 神 经 功 能 障 碍 、帕 金 森 综 合 征 、小 脑 功 能 障 碍 和 锥 体 束 损 害 4 种 功 能 障 碍 的 组 合及 其 严 重 程 度 ,将 MSA 分 为 “可 能 的 ”(possible)、“很可能的”(probable)和“确诊的”(definite)3 个等 级 ,见 表 1。

2.支持诊断的临床特征:(1)口面肌张力障碍 ;(2)不 同 程 度 的 颈 部 前 屈 ;(3)严 重 躯 干 前 曲 可伴 Pisa综 合 征(属 躯 干 肌 张 力 障 碍 的 一 种 类 型 ,躯干 向 身 体 一 侧 强 直 性 弯 曲 ,伴 轻 度 后 旋 ,缺 乏 其 他伴 随 的 肌 张 力 障 碍 症 状[41];(4)手 或 足 挛 缩 ;(5)吸气 性 叹 息 ;(6)严 重 的 发 音 困 难(主 要 表 现 为 发 音 的发 展 速 度 低 于 相 应 年 龄 水 平 ,发 音 延 迟 或 发 音 错误);(7)严 重 的 构 音 障 碍(主 要 表 现 为 咬 字 不 清 、说话 含 糊 ,声 响 、音 调 、速 度 、节 律 异 常 和 鼻 音 过 重 等言 语 听 觉 特 性 的 改 变);(8)新 发 或 加 重 的 打 鼾 ;(9)手 足 冰 冷 ;(10)强 哭 强 笑 ;(11)肌 阵 挛 样 姿 势 性 或动 作 性 震 颤 。

3.不支持诊断的临床特征:(1)典型的“搓丸样”静 止 性 震 颤 ;(2)临 床 上 显 著 的 周 围 神 经 病 变 表现 ;(3)发 病 年 龄 大 于 75 岁 ;(4)共 济 失 调 或 帕 金 森综 合 征 家 族 史 ;(5)痴 呆(符 合 美 国 精 神 障 碍 诊 断 统计 手 册 第 4 版 诊 断 标 准);(6)白 质 损 害 提 示 为 多 发性 硬 化 ;(7)非 药 源 性 幻 觉 。

四 、评 估 量 表

欧 洲 多 系 统 萎 缩 研 究 组 (EMSA-SG)于 2004年 建 立 了 统 一 多 系 统 萎 缩 评 价 量 表 (UMSARS),以 Hoehn-Yahr 帕 金 森 病 分 级 、Schwab-England日 常 生 活 能 力 评 分 量 表 (ADL)、帕 金 森 病 统 一评 价 量 表 (UPDRS)、国 际 协 作 共 济 失 调 评 价 量 表(ICARS)和复合自主神经系统量表(COMPASS)等 作 为 核 心 内 容 ,该 量 表 主 要 包 括 病 史 回 顾 、运 动检 查 、自 主 神 经 功 能 检 查 和 整 体 失 能 程 度 评 分 四 个项 目 ,第 一 、二 项 目 评 分 从0 分(正 常)至4 分(严 重异 常)[42-43]。 与 UPDRS 不 同 的 是 ,UMSARS 在 评价 运 动 功 能 时 只 评 估 较 差 的 一 侧 肢 体 。

MSA 等 级 的 诊 断 标 准

可 能 的MSA

散 发 、进 展 性 ,成 年 (30 岁 以 上 )起 病 ,并 具 备 以 下特 征 :

1.具有下面两项之一:

(1)左旋多巴反应不良性帕金森综合征(运动迟缓,伴 肌 强 直 、震 颤 或 姿 势 不 稳);

(2)小脑功能障碍(步态共济失调,伴小脑性构音障碍 、肢 体 共 济 失 调 或 小 脑 性 眼 动 障 碍 )。

2.至少有下列1项自主神经功能不全的表现:

(1)无其他病因可以解释的尿急、尿频或膀胱排空障 碍 ,勃 起 功 能 障 碍(男 性);

(2)体位性低血压(但未达到“很可能的”MSA的诊断 标 准)。

3.至少有1项下列表现:

(1)可能的 MSA-P或 MSA-C:①巴宾斯基征阳性,伴 腱 反 射 活 跃 ;② 喘 鸣 ;(2)可能的 MSA-P:①进展迅速的帕金森症状;②对 左 旋 多 巴 不 敏 感 ;③ 运 动 症 状 发 作 3 年 内 出 现 姿势 不 稳 ;④ 小 脑 功 能 障 碍 ;⑤ 运 动 症 状 发 作 5 年 内出 现 吞 咽 困 难 ;⑥ MRI表 现 为 壳 核 ﹑ 小 脑 中 脚 ﹑脑 桥 或 小 脑 萎 缩 ;⑦18F-FDG-PET 表 现 为 壳 核 、脑干 或 小 脑 低 代 谢 ;(3)可能的 MSA-C:①帕金森症状;② MRI表现为壳 核 ﹑ 小 脑 中 脚 或 脑 桥 萎 缩 ;③18F-FDG-PET 表现 为 壳 核 ﹑ 脑 干 或 小 脑 低 代 谢 ;④SPECT 或 PET表 现 为 黑 质 纹 状 体 突 触 前 多 巴 胺 能 纤 维 去 神 经改 变 。

很 可 能 的MSA

散 发 、进 展 性 ,成 年 (30 岁 以 上 )起 病 ,并 具 备 以 下特 征 :

1.具有下面两项之一:

(1)左旋多巴反应不良性帕金森综合征(运动迟缓,伴 肌 强 直 、震 颤 或 姿 势 不 稳);

(2)小脑功能障碍(步态共济失调,伴小脑性构音障碍 、肢 体 共 济 失 调 或 小 脑 性 眼 动 障 碍 )。

2.至少有1项以下自主神经功能障碍的表现:

(1)尿失禁(不能控制膀胱排尿,男性合并勃起功能障 碍);

(2)体位性低血压(站立3min收缩压下降≥30mmHg和(或)舒张压下降≥15mmHg)。

确 诊 的MSA

需 经 脑 组 织 尸 检 病 理 学 证 实 在 少 突 胶 质 细 胞 胞 浆内 存 在 以 α-突 触 核 蛋 白 为 主 要 成 分 的 嗜 酸 性 包 涵体(GCIs),并 伴 有 橄 榄 脑 桥 小 脑 萎 缩 或 黑 质 纹 状 体变 性 。

注 :MSA:多 系 统 萎 缩 ,FDG-PET:脱 氧 葡 萄 糖 正 电 子 发 射 计算 机 断 层 显 像 技 术 ,SPECT:单 光 子 发 射 计 算 机 断 层 成 像 术 ; 1mmHg=0.133kPa

五、鉴别诊断

通 常 临 床 诊 断 为 MSA 时 需 要 与 特 发 性 晚 发型 小 脑 性 共 济 失 调 (ILOCA)及 PD 相 鉴 别 :MSA-C亚型患者发病年龄晚,病情进展快,5年左右 需 要 借 助 轮 椅 ,自 主 神 经 功 能 障 碍 更 为 明 显 ,且绝 大 多 数 无 家 族 史 ,可 与 ILOCA 鉴 别 ;MSA-P 亚型 对 左 旋 多 巴 疗 效 欠 佳 ,早 期 出 现 严 重 的 进 展 性 的自 主 神 经 障 碍 ,可 与 PD 鉴 别 。另 外 ,MSA-P 亚 型 应 与 其 他 帕 金 森 综 合 征 如进 行 性 核 上 性 眼 肌 麻 痹 (progressive supranuclear palsy,PSP)、皮 质 基 底 节 变 性 (corticobasal degeneration,CBD)相鉴别:PSP可出现核上性眼球 活 动 障 碍 、假 性 球 麻 痹 和 中 轴 躯 干 性 肌 强 直 等 ,且 一 般 无 自 主 神 经 功 能 障 碍 ,可 与 MSA 鉴 别 ;CBD可出现严重的认知功能障碍,并有异己手(肢)综合征、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直 、刺 激 敏 感 的 肌 阵 挛 ,可 与 MSA 鉴 别 。MSA还应与脆性X相关震颤/共济失调综合征 (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS)相鉴别:二者共同的临床特点包括起病年龄 较 晚 的 小 脑 性 共 济 失 调 、左 旋 多 巴 反 应 不 良 性 的帕 金 森 综 合 征 、自 主 神 经 功 能 障 碍 等 ,但 FXTAS多 有 明 显 的 智 力 障 碍 ,且 基 因 检 测 可 以 发 现 FMR1基 因 5'非 翻 译 区 存 在 CGG 三 核 苷 酸 重 复 序 列 前突 变 改 变[44-45],可 与 MSA 鉴 别 。

六 、小 结

MSA是一组中老年起病的神经系统变性疾病 ,病 因 尚 未 明 确 ,病 程 进 展 较 快 , 后 较 差 ,目 前尚 无 特 异 性 治 疗 ,以 对 症 治 疗 为 主 。 诊 断 上 现 以 临床 诊 断 为 主 ,发 病 早 期 易 与 PD、ILOCA 等 疾 病 混淆 ,鉴 别 诊 断 存 在 一 定 的 困 难 。 随 着 研 究 进 展 ,国内 外 已 有 较 多 文 献 报 道 MRI、PET 及 肛 门 括 约 肌肌 电 图 对 MSA 与 PD 及ILOCA 的 辅 助 诊 断 与 鉴别 诊 断 有 一 定 价 值 。