重复性流产的免疫治疗(LIT)何去何从?

      作为一种主要针对反复流产女性的疗法，生殖免疫抗体治疗在亚洲（主要指中国，日本等），近年来甚至在国内多家民营医院，蓬勃开展。

       然而，这种治疗手段确实安全有效吗？

一、所谓的生殖免疫抗体治疗是什么？

       原因不明性习惯性流产(Unexplained habitual abortion , UHA)是妊娠常见并发症之一， 病因迄今不甚明了。除了胚胎染色体异常，还有部分跟孕妇先天性子宫畸形、自身免疫或其他器质性病变有关，大多数情况下是难以找到一个准确原因的。

       有研究认为，反复自然流产的发生与母体缺乏封闭抗体有关，母体免疫机能失调，不能产生封闭抗体的物质，以致免疫机能在识别过程中收到错误信息，将子宫内孕育着的胎儿当成是“外来侵略者”，从而将胎儿排斥。随着流产次数的增加，其体内封闭抗体缺乏的可能性越大。所以很多医院对于两次以上自然流产或胎停的女性，都会建议查封闭抗体去。

       目前临床上封闭抗体阴性的女性太多了！因为检测方面的原因，一度使阴性率高达80-90%以上。既然封闭抗体是阴性，就来接受治疗争取转阳吧。

       1981 年，Talyor 和Beer两位医生创立了主动免疫疗法治疗原因不明性习惯性流产，他们采用丈夫或无关第三个体外周血中提取的淋巴细胞进行主动免疫治疗，结果接受治疗的4名孕妇有3名妊娠成功，生下了健康的婴儿。

       这种疗法的思路是通过皮内注射白细胞，刺激母体产生适当的免疫反应，产生封闭抗体，这样就可以创造出不排斥胎儿落地生根的适宜环境了。

二、确实没用？

       在之后20年间，欧美各国的医疗机构谨慎尝试了这种疗法，有些研究认为它有效，有些则认为根本没用。

       中国则是在90年代末至2000年初，开始初步试验这种疗法，各个机构称呼不一，包括“封闭抗体治疗”、“生殖免疫疗法”、“主动免疫疗法”等，使用女性患者丈夫作为供血者，或者使用丈夫兄弟（多见于丈夫患有乙肝或其他传染病）的淋巴细胞，或者提取的是健康第三方的淋巴细胞。

       到了2002年1月，美国食品药品监督局(FDA)向医疗机构发出了一封公开信，题为《Lymphocyte Immune Therapy (LIT) Letter》（淋巴免疫疗法之公函），叫停该疗法。

信件称：

       FDA注意到一些医疗同仁在使用同种异地人类细胞作为反复流产的治疗手段。这种疗法往往被称为LIT。我们想要提醒的是，FDA对这类细胞制品拥有管辖权，请参照FDA关于生物制品的有关规定。

       FDA评估了这类细胞的制备工艺、临床前和临床数据，以衡量其安全和效用。

       文献报告（《柳叶刀》，Vol.3541999年7月31日，365）指出，接受LIT的女性随后发生的流产率高于未接受该细胞产品治疗的女性。

       无论LIT是使用这些女性配偶还是其他供体的细胞/细胞制品，这些细胞/细胞制品的制备和给药都会对受者带来危险（比如提供了未经灭菌的细胞制品，传播传染病）。

       在信件最后，FDA强调称，

       所有机构、生死中心和正在提供同种异体细胞或细胞制品流产疗法的医生，必须在向FDA递交新药研究申请，获得许可后，方得进行相关临床研究。

       自此，美国不再提供商业化的生殖免疫治疗，仅在少数科研机构进行临床实验。

三、弊大于利?

       到了2006年，关于生殖免疫疗法出现了一篇最重要的研究，这篇题为《Immunotherapy for recurrent miscarriage (Review)》（习惯性流产免疫疗法法(综述)）的论文由Cochrane协作网完成，结论如下：

       免疫疗法没有降低有反复流产史的女性再度流产的风险。

       这份综述纳入了涉及1137位女性的20份随机对比试验，研究的时间跨度为1985-2004年，共包括11个国家，其中含四种不同的免疫疗法：使用来自女性配偶的白细胞（12项试验，641名女性）；使用来自第三方捐赠者的白细胞（3项试验，156名女性）；从早期胚胎中获取的制品（1项试验，37名女性）；以及从血液中提取的抗体（静脉注射免疫球蛋白）（8项试验，303名女性）。

       回顾上述试验，我们发现在改善反复流产史女性的活胎率、降低再度流产方面，上述治疗均未产生优于安慰剂效应的益处。

       在美国生殖医学学会形成的委员会意见、英国皇家妇产科医师学院做出的《反复性流产调查与治疗》等权威指南中，也都引用了上述Cochrane综述，认为生殖免疫治疗没有显著益处，不应用于针对反复流产女性的常规治疗。

四、何去何从?

       欧美:2000年以来，欧洲、美国关于生殖免疫治疗的论文日渐稀少；

       国内:相关论文在2006年前后增加，此后年年都有不少，而且多数对该治疗得出了相当有利的结论。

       对此，业内已经有部分医生和学者提出了质疑：“把丈夫的淋巴细胞到女方的身体里面来治疗习惯性流产，是危险的事情，不确保不传播血源性传染病？”也许，“封闭抗体检查的方法本身不准确，免疫治疗针对什么样的反复流产也不清楚，能改善什么指标也不知道。”

       同时，对女性而言，皮肉之骨和漫长的治疗征途，对其身心的伤害也不容小觑。

       一起相关治疗悲剧性的事件发生后——不管是由于医疗事故导致的院内感染，都需要重新评估生殖免疫抗体疗法的临床证据，明确其适用范围呢。