遇到难治性肾病综合征怎么办——新型免疫抑制剂有望成为治疗新选择!
2022年02月25日 8807人阅读 返回文章列表
难治性肾病综合征是指激素治疗无效,或激素依赖,反复发作,或因不能耐受激素的副作用而难以继续用药的肾病综合征。约有1/3的肾病综合征可能发展为难治性, 因为治疗效果欠佳,反复复发,预后不良等问题,给广大患者的身心健康造成严重伤害。
难治性肾病综合征主要包括以下类型:
1. 激素依赖:用激素治疗后,尿蛋白能显著减少甚至消失,但在激素减量过程中又复发者,如果再加大激素用量,仍然有效;也就是不能脱离激素使用。
2. 激素抵抗:成人激素用量1mg/kg/d,儿童1.2~1.5mg/kg/d,治疗3月无效者;
3. 激素不耐受:因为活动性消化性溃疡、活动性结核、活动性肝炎、糖尿病肾病等原因不能耐受激素不良反应者;
4. 反复发作:经治疗缓解后,半年内复发2次以上,或1年内复发3次以上者。
难治性肾病综合征是目前临床慢性肾脏病治疗中最为棘手,预后较差的病种,许多患者不可避免走向终末期肾衰。
传统治疗方法主要包括:
1. 糖皮质激素
分为常规 [1 mg/ (kg*d)] 连续8~12周口服治疗与冲击治疗(甲泼尼龙500~1 000 mg/d静脉滴注, 连续3d后改口服),需警惕及预防激素相关不良反应,如感染、消化道溃疡、高血糖、骨质疏松等。
2. 抗T淋巴细胞药物
环孢素A(CsA):对膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化及难治性微小病变肾病均有一定疗效, 可诱导缓解并控制复发, 且利于激素的撤减。主要不良反应包括肾毒性,胃肠道反应、多毛、牙龈增生等。
他克莫司(FK506):其免疫抑制作用是CsA的10~100倍, 但肾毒性等不良反应较CsA小。对频繁复发、激素依赖及耐药的肾病综合征有较好的疗效。主要不良反应包括高血压、高血糖、腹泻、肾毒性和神经毒性等。
3. 抗T、B淋巴细胞增殖药物
环磷酰胺(CTX):激素联合CTX是难治性肾病综合征的经典治疗方案,具有疗效确切、价格便宜等优点。主要不良反应包括出血性膀胱炎、胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害、脱发与性腺抑制等。
吗替麦考酚酯(MMF):该药具有口服利用度高,无明显肝肾毒性和骨髓抑制等优点。近年的研究显示, 该药对部分难治性肾病综合征患者有效。
来氟米特(LET):近年的研究显示, 对微小病变肾病、IgA肾病和膜性肾病的难治性肾病综合征患者, 激素联合LET有一定疗效。主要不良反应包括肝功能异常、高血压、病毒感染和肺间质纤维化。
如今,难治性肾病综合征的治疗又有了可供选择的新型免疫抑制剂,现概述如下:
1. 利妥昔单抗 (RTX)
利妥昔单抗是一种人/鼠嵌合的单克隆抗体,最早应用于恶性淋巴瘤的治疗,可通过使B细胞(CD20)减少降低抗体依赖的细胞毒性作用,近年来被越来越多应用到难治性肾病综合征的治疗当中。在微小病变肾病、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化患者中, 加用利妥昔单抗后,蛋白尿缓解率增加, 复发减少, 激素等免疫抑制剂用量明显减少。主要不良反应包括严重感染、心肌炎、粒细胞缺乏等。图1展示本中心一例难治性肾病综合征,膜性肾病患者应用利妥昔单抗治疗治疗3次后24小时尿蛋白定量的变化情况。
图1. 女性,58岁,难治性肾病综合征,膜性肾病1年余,全身浮肿伴右侧胸腔大量积液,每次住院均需抽胸水共4500-5000ml,应用利妥昔单抗治疗3次后,蛋白尿显著降低,接近完全缓解。
2. 贝利尤单抗
贝利尤单抗是一种抑制可溶性B淋巴细胞刺激因子的重组人IgG-1λ单克隆抗体,可抑制B细胞的存活,并抑制B细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞,从而发挥治疗作用。贝利尤单抗被用于活动性系统性红斑狼疮的治疗,近期研究发现其对狼疮性患者也有良好的治疗效果。图2展示了本中心一例狼疮性肾炎,难治性肾病综合征患者应用贝利尤单抗治疗6次后24小时尿蛋白定量的变化情况。
图2. 女性,45岁,狼疮性肾炎,难治性肾病综合征半年余,应用贝利尤单抗治疗6次后,狼疮活动缓解,而且短期内肾病性蛋白尿水平较前显著下降,临床症状明显缓解。
3. 泰它西普
泰它西普-全球唯一获批治疗SLE双靶生物制剂。泰它西普通过阻断BLyS,抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟,有助于控制未来病情发展;同时,泰它西普通过阻断APRIL,抑制成熟B细胞分化为浆细胞,并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌,更好地控制疾病活动。研究发现,从第4周开始,各剂量组的24小时尿蛋白水平较基线明显降低,且一直持续至第48周。治疗48周时,接近0.5g/24小时,并且有继续下降趋势。进一步研究发现,泰它西普治疗48周显著改善狼疮性肾炎患者血清补体水平,治疗期间B细胞计数也有所降低。泰它西普的总体不良事件发生率略高于安慰剂组;严重不良事件、重度不良事件组间差异不明显;总体安全、耐受性良好。研究药物给药方式为皮下注射,使用方便,每周给药一次,共24次。
小结
难治性肾病综合征是常见的临床病症, 病因错综复杂, 病程迁延, 治疗效果欠佳,新型免疫抑制剂的应用必将有望成为这类患者治疗的有利武器,为疾病治疗带来新的曙光。