妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（2）

九、甲状腺结节和甲状腺癌
问题53： 妊娠期甲状腺结节的患病率？龙岩市第二医院内分泌科杨晓霞
目前有3项研究评估了孕妇甲状腺结节的患病率，以及妊娠对结节大小影响。这3项研究都是在轻度到中度碘缺乏地区进行的（比利时，中国，德国）。甲状腺结节的患病率在3%-21%之间不等[29,100,101]，并随着妊娠次数的增加而增加。
问题54： 妊娠期甲状腺癌的患病率？
一项来自中国妊娠妇女的研究（N=212）发现，甲状腺结节发生率为15.3%（34/212），而甲状腺癌发生率为0[100]。美国加利福尼亚癌症中心对当地1991年到1999年所有产妇回顾性分析（n=4,846,505）。甲状腺癌在孕妇中的发病率为14.4/10万，乳头状甲状腺癌为最常见的病理类型[102]。不同时间诊断为甲状腺癌的比例为:分娩前为3.3/10万，分娩时为0.3/10万，产后一年为10.8/10万。
问题55： 怀孕对甲状腺癌的预后有何影响？
7项研究比较了对怀孕期间、产后一年和其他时间诊断为分化型甲状腺癌妇女的预后[103-109]，其中6项研究没有发现预后的差异。但是，2010年一项报告显示：怀孕期或产后一年诊断的分化型甲状腺癌患者预后较差[109]。雌激素受体α在这些甲状腺癌中表达，表明预后不良可能与雌激素相关。需要指出的是上述研究都不是RCT研究，均为回顾性研究，所以循证医学的意义受到限制。
问题56：妊娠期甲状腺癌的手术风险 ？
1986~2008年间有9项研究评价了113名孕妇行甲状腺癌切除术的负面影响[110-118]。这些手术中大部分在妊娠期的第4~6个月实施。在这些研究中均没有母亲及胎儿并发症的报告。孕期甲状腺手术应在妊娠第4~6个月时实施，以降低母亲及胎儿并发症的发生。因为在妊娠期头3个月手术麻醉影响胎儿器官形成和引起自发性流产；在妊娠期7~9个月手术易发生早产[119]。
问题57：妊娠期的分化型甲状腺癌如何处理 ？
最近出版的ATA指南[120]建议妊娠早期发现的已被细胞学证实乳头状甲状腺癌患者，应当接受超声监测；若在妊娠期的前24周肿瘤增大明显（体积增加50%，直径增加20%），应即行手术治疗。然而，若肿瘤直到妊娠中期仍保持稳定，或在妊娠中后期才诊断出肿瘤，手术应在分娩后实施。当患者合并其它严重疾病时，在妊娠期第4~6个月手术也是可行的。已被FNA确诊的分化型甲状腺癌，若手术延期至产后，应即考虑给予甲状腺激素抑制疗法[120]。L-T4治疗的目标应是应保持TSH在0.1-1.5mIU/L之间。
推荐9-1：妊娠期间可以做甲状腺细针穿刺检查（FNA）。如果考虑甲状腺结节良性的可能性大，可以推延在产后进行。（推荐级别A）
推荐9-2：妊娠期间禁忌甲状腺核素扫描和131碘治疗。（推荐级别A）
推荐9-3：因为妊娠期分化型甲状腺癌（DTC）的预后和未妊娠者相似，因此妊娠期DTC的手术可推迟至产后施行。（推荐级别B）
推荐9-4：对暂不手术的DTC，每3个月复查甲状腺B超，检测肿瘤的增长速度。给予L-T4抑制治疗，治疗目标是控制血清TSH在 0.1~1.5mIU/L。（推荐级别E）
推荐9-5：如果DTC肿瘤在妊娠前半期持续增大，或者发生淋巴结转移，推荐手术治疗。（推荐级别B）
推荐9-6: DTC的手术时机应当选择在T2期后期。此时手术母亲和胎儿风险减小。（推荐级别B）
问题58：妊娠期可疑恶性的甲状腺结节如何处理？
目前尚无这方面的前瞻性研究报道。孕期发现的可疑恶性的甲状腺结节，可以延期至产后行手术治疗，对其预后并无不利影响。与分化型甲状腺癌不同的是，可疑恶性甲状腺结节的孕妇不提倡L-T4抑制治疗。
推荐9-7: FNA诊断为可疑甲状腺恶性肿瘤，如果没有肿瘤迅速增长或者淋巴结转移，不需要给予L-T4治疗。（推荐级别B）
问题59：妊娠期的良性甲状腺结节如何处理 ？
已知妊娠是甲状腺结节进展的一个危险因素，但是没有证据表明L-T4可以阻止甲状腺结节生长。因此，在孕期不建议补充L-T4治疗甲状腺结节。FNA证实结节良性但是生长迅速或超声显示可疑恶性病变者可以考虑手术治疗。在孕期结节生长不明显、结节病理为良性或不确定良恶性时并不需要手术治疗[120]。在良性结节压迫气管或食管时，应考虑手术治疗。
问题60：已经手术的甲状腺癌患者孕期TSH的控制目标是多少？如何给予L-T4治疗？
根据ATA、ETA关于DTC指南[120, 121]，在甲状腺癌未能完全控制的患者中血清TSH应保持低于0.1mIU/L。在甲状腺癌已得到控制但仍有高风险的患者中，TSH水平应当抑制在0.1~0.5mIU/L。在甲状腺癌已得到控制并属于低风险甲状腺癌患者中，TSH应保持在正常低值范围（0.3~1.5mIU/L）。
对于已经手术治疗的甲状腺癌患者，妊娠后的主要困难是保持妊娠前的抑制水平，防止出现甲减。对于大部分手术治疗的甲状腺癌患者，L-T4剂量在妊娠期前三个月逐渐增加9%，妊娠4~6个月增加21%，妊娠7~9个月增加26%，一旦证实怀孕应尽快检测甲状腺功能。每4周检测一次甲状腺功能，调整L-T4的剂量。以上的检查应当在同一个实验室测定，以保证结果的准确性和可比性。
推荐9-8: DTC患者怀孕后要维持既定的TSH抑制目标。定期监测血清TSH，每4周一次，直至妊娠20周。（推荐级别B）
问题61：曾经接受放射碘治疗甲状腺癌，对以后妊娠有什么影响？
目前尚未发现放射碘消甲治疗引起不育症、流产、死产、新生儿死亡、先天性畸形、早产、低出生体重、新生儿死亡等副作用[122,123]。接受放射碘消甲患者的流产风险增高可能是源于甲状腺激素的降低。因此，在131碘消甲治疗后，给予L-T4替代治疗，至少要保持6个月的甲状腺激素稳定状态再妊娠。
推荐9-9: DTC患者妊娠前行放射碘治疗对妊娠结局和后代都没有危险。妊娠时机应当选择在放射碘治疗6个月以后，此时L-T4的替代剂量已经稳定。（推荐级别B）

问题62：妊娠是否会增加分化型甲状腺癌（DTC）复发的风险？
目前尚无妊娠增加分化型甲状腺癌复发风险的证据。Rosvol及Winship评估了60名有DTC史的孕妇。其中38名在2~15年内无其他疾病，且未见肿瘤复发，在22名稳定或缓慢渐进性的DCT患者中，妊娠没有促进肿瘤生长速度加快。Hill等报道，70名单次或多次妊娠的已经确诊DTC的患者，与109名无妊娠者比较，甲状腺癌的复发率没有区别。Leboef等人报导了在DTC治疗后平均4.3年怀孕的36名患者，分娩后处于抑制水平的Tg与产前无明显不同。Rosario等人报导：64名接受DTC治疗的孕妇中，怀孕没有导致癌症的复发。Hirsch评估了63名接受DTC治疗的孕妇，其中23/63名患者多次怀孕且共生育了90名婴儿，均未发现妊娠有促进甲状腺癌复发的作用[124]。
十、先天性甲状腺功能减退症
问题63：新生儿先天性甲减的病因和筛查
先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism, CH，简称先天性甲减）的患病率约为1/3000~4000。CH的病因包括甲状腺发育不全（占75%）、甲状腺激素合成障碍（占10%）、中枢性甲减（占5%）、新生儿一过性甲减（占10%）。国内自1981年开始进行新生儿先天性甲减的筛查，目前全国筛查覆盖率已经超过60%，发病率约为1/2050[131]。
国际上通常采用的筛查指标是足跟血TSH（滤纸干血斑标本）。足月新生儿采血时间为产后48小时~4天。如果在出生1~48小时采取标本，可能会受到新生儿出生后TSH脉冲式分泌的影响，产生假阳性结果。中国卫生部新生儿疾病筛查技术规范（2010年版）规定：足月新生儿出生72小时~7天之内采取标本。早产儿可以延缓至出生后7天采取标本。TSH浓度的阳性切点值根据实验室和试剂盒而定，一般>10-20mIU/L为筛查阳性。
问题64：新生儿先天性甲减的诊断
如果足跟血TSH筛查阳性，需要立即召回患儿进行血清甲状腺功能指标检查。（采用静脉血标本）原发性甲减、原发性亚临床甲减、TBG缺乏和中枢性甲减血清学诊断的参考标准见表3。此标准依据出生2周左右的新生儿参考值制定，临床医生判断时应充分考虑到各年龄正常值范围和不同实验室测定试剂及其方法的影响。已经证实的CH病例统计，90%CH患者的TSH>90mIU/L，至少>30mIU/L；75%CH患者的TT4<6.5μg/dL（84nmol/L），FT4<10pmol/L。

CH诊断确定后需进一步检查病因，如原发性甲减需要做甲状腺B超、甲状腺99锝（或者123碘扫描）、血清Tg和甲状腺刺激阻断性抗体（TSBAb）测定；中枢性甲减需要做TSHβ基因分析、TRH受体基因分析、其它垂体激素测定、视神经和下丘脑-垂体的MRI检查等。
推荐10-1：新生儿先天甲减筛查应当在出生后48小时~7天进行，如果在出生后2天~4天内进行最好。足跟血TSH（DBS标本） 切点值是10~20mIU/L。（推荐级别A）
推荐10-2： 筛查阳性者立即复查血清TSH、TT4。诊断标准由各地实验室根据本实验室的参考值确定。最近Lafranchi在JCEM提出血清TSH>9mIU/L，FT4<0.6ng/dL作为CH的诊断标准可以参考。尚需结合CH病因检查的结果。（推荐级别A）
问题65：新生儿先天性甲减的治疗
先天性甲减一经确诊应尽快开始选用左甲状腺素（L-T4）治疗，在1~2周之内使患儿血清T4恢复到正常水平，2~4周血清TSH恢复至正常水平。文献报告CH开始治疗的年龄与患儿的智力发育显著相关，出生2个月之内开始治疗者智商与普通儿童无显著差别；3个月开始治疗者智商89；3-6个月开始治疗者智商71；6个月以后开始治疗者智商54 [132]。
CH治疗的目标是①血清FT4：在参考值的50%的上限范围；②血清TT4：1-2岁10-16μg/dL,>2岁在参考值的50%的上限范围；③血清TSH：<5.0mIU/L, 最佳范围是0.5~2.0 mIU/L。
左甲状腺素（L-T4）的起始剂量是10~15μg/kg/d，每日一次服用。各种病因的L-T4推荐剂量：甲状腺发育缺如15μg/kg/d，异位甲状腺12μg/kg/d，甲状腺激素合成障碍10μg/kg/d。

定期监测血清TSH、TT4：治疗前6个月每2~4周一次，6个月至1岁每1~2个月一次，6个月至3岁每3~4个月一次，3岁至生长期结束每6个月一次。L-T4不要与其它食物混合服用，大豆蛋白、浓缩铁剂和钙剂都会影响药物的吸收。服药前最好空腹30-60分钟。
推荐10-3：CH的治疗应当在出生后2个月之内开始，越早预后越好。治疗目标是维持血清TSH<5mIU/L，TT4、FT4 在参考值的50%上限水平。（推荐级别A）

图1 先天性甲减的筛查流程
表4 先天性甲减的处理
首次病情检查
详细的病史和体格检查
转诊至儿科内分泌专家
复查血清TSH和血清FT4
甲状腺超声检查和/或甲状腺扫描
药物治疗：
L-T4: 10~15μg/kg/天，每天一次，清晨空腹顿服
监测病情：
复查FT4、TSH
首次治疗2~4周后开始
6个月龄内婴儿：每1~2个月复查一次
6个月~3周龄儿童：每3~4个月复查一次
3岁~生长发育停止：每6~12个月复查一次
治疗目标：
使TSH正常化，维持FT4和T4在参考值的上1/2范围。
评估甲减是否是永久性
如果初始甲状腺扫描提示甲状腺异位或缺如，则诊断为永久性甲减。
如果初始TSH<50mU/L,且在新生儿期过后TSH没有升高，可在3岁时试验性停止治疗。如果停止治疗后TSH升高，则考虑为永久性甲减。
十一、妊娠期甲状腺疾病筛查
问题66：筛查妊娠期甲状腺疾病哪个方法有效？
Vaidya 等评估目标病例筛查（Case-Finding）策略和普遍筛查策略的效果，应用目标病例筛查方法，30%甲减妇女和69%甲亢妇女漏诊[127]。中国医科大学王薇薇分析4800例妊娠妇女的筛查结果发现：采取目标病例筛查的方法，有81.6%甲减妇女和80.4%甲亢妇女漏诊。目前研究认为，仅针对目标病例的筛查不能达到筛查目的。

问题67：哪些是妊娠期甲状腺疾病的高危人群？
1. 甲状腺疾病史和/或甲状腺手术史/或131碘治疗史
2. 甲状腺疾病家族史
3. 甲状腺肿
4. 甲状腺抗体阳性的妇女
5. 有甲减的症状或临床表现
6. 1型糖尿病
7. 其他自身免疫病：包括白癜风、肾上腺功能减退症、甲旁亢、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。
8. 不孕妇女
9. 曾行头颈部放射治疗
10. 肥胖症（BMI>40kg/m2 ）
11. 30岁以上妇女
12. 服用胺碘酮
13. 服用锂治疗
14. 碘放射造影剂暴露的妇女
推荐11-1：在高危妊娠人群中筛查，有30~80%的甲亢、亚临床甲亢或者甲减、亚临床甲减漏诊。（推荐级别A）
推荐11-2：成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于不筛查。（推荐级别B）
问题68：本《指南》对待筛查妊娠期甲状腺疾病的态度？
本指南支持在怀孕前和妊娠早期筛查甲状腺指标，其理由如下：①甲状腺疾病是我国育龄妇女的常见病之一。最近中华医学会内分泌分科学会完成的《中国十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查》显示，育龄妇女（n=4438）的临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性的患病率分别为0.77%、5.32%和12.96%。②我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和TPOAb的患病率分别为0.6%、5.27%和8.6%；③近年来国内外妊娠甲状腺疾病领域的多项研究显示：妊娠妇女临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响；④治疗手段（L-T4）经济、有效、安全。
推荐11-3：根据我国国情，本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。最好是在怀孕前筛查。（推荐级别B）