继发性甲状旁腺功能亢进及肾性骨营养不良--之三

2017-10-27 张凌 CKDMBD论坛吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

（四）诊断

诊断应包括：慢性肾脏病史、血PTH检测、血生化、临床表现、甲状旁腺及骨骼的影像学检查、骨密度、骨活检等。

（1）血甲状旁腺激素检测

测定血PTH是确定甲状旁腺功能的直接证据。PTH测定一般采用放射免疫法(IRMA)和化学发光法(ICMA)，灵敏度和特异度均很高，是诊断甲状旁腺功能亢进的可靠方法。迄今为止，血PTH测定历经三代测定方法[21]。

第一代测定法，放射免疫测定法(radio immuno assay,RIA)，在20世纪中期，采用传统的RIA测定，所用的单个抗体大多数与PTH的中间区域及C端的靶抗原结合，少数与N端结合。这些方法检测的除了PTH(1-84)外，还有大量C-端各个片段，因此测定的PTH值经常高于实际水平，与骨活检的组织学病变程度无相关性[22]。

第二代测定法，放射免疫定量测定法（immuno radio metricassay,IRMA）20世纪后期，为了使测得的PTH水平正确反映骨转运状态，通常又称为第一代IRMA，是目前临床广泛应用的全段甲状旁腺激素（intact PTH，iPTH）法。IRMA克服了RIA的技术缺陷，有学者研究发现iPTH >300pg/ml时骨活检显示几乎都伴随高转运骨病，而iPTH<150pg/ml时骨的形成及转运低下，骨病理改变多为低转运骨病，iPTH在150～300 pg/ml时骨形成率和转运接近正常[21]。

第三代测定法，1998年研制出第三代PTH检测试剂，是一种更加特异性的仅识别PTH(1-84)的检测方法（通常称为第二代IRMA），是专门检测“整分子PTH（whole PTH，wPTH）”即PTH (1-84)[23]。第二代IRMA与第一代IRMA有很好的相关性，其测定的PTH浓度大约是IRMA检测的50﹪左右。第一代IRMA方法所测定的PTH正常值范围太宽，对于慢性肾衰竭患者往往过高估计了其PTH值，故在指导维生素D治疗时可能存在误差。应用第二代IRMA可以准确测定血清1-84 PTH的含量，有助于准确判断甲状旁腺功能。第三代wPTH可以排除无功能的7-84 PTH成分，以避免7-84 PTH高水平时导致的过高判断甲状旁腺功能。有研究认为，wPTH 浓度与甲状旁腺体积大小显著相关（R=0.308，p=0.0474），而iPTH则无此相关性；应用wPTH以及1-84和7-84PTH比值诊断无动力骨病要优于iPTH。

但是，iPTH仍然是目前临床最常用的检测方法，wPTH方法尚未广泛应用于临床。为了避免混乱，美国K/DOQI 2004年临床实践指南仍推荐测定iPTH，其靶目标值为：CKD3期：35~70pg/m1；CKD4期：70~110pg/m1；CKD5期：150~300pg/m1。由于iPTH测定值影响因素较多，有一定变异性，初次诊断强调连续二次测定iPTH升高才可以诊断SHPT。

（2）血清总钙与离子钙测定

血钙的测定是诊断代谢性骨病最有效的方法之一，血钙在血液中主要以三种形式存在，即蛋白结合钙、离子钙（游离钙）和小分子阴离子结合钙。蛋白结合钙约占血清总钙的40﹪，小分子阴离子结合钙约占10﹪，这两种钙均无生理活性，离子钙占血钙总量50﹪具生物活性，三种形式的比例是可变的。影响血钙测定的因素较多,除了血pH值以外，还有血白蛋白浓度，白蛋白降低可使血钙值偏低，此时结合钙减少，离子钙水平正常。CKD3-5期患者血清纠正钙的建议值，2.1-2.50mmol/L（84～100mg/L）。

血pH值下降时离子钙浓度增加，结合钙减少；反之，血pH值上升时结合钙增加，离子钙减少；老年人、妊娠后期和碱中毒时血清离子钙减少。对于低血清白蛋白患者，需要计算纠正钙浓度，其计算公式为：纠正钙（mg/dl）=血清总钙（mg/dl）+0.8×[4–血清白蛋白（g/dl）][8]。

（3）血磷测定

血磷主要分为有机磷和无机磷两类，有机磷主要为磷脂，无机磷主要包括蛋白结合磷和非蛋白结合磷两部分，后者又称为滤过磷，占血浆无机磷的绝大部分（平均占90﹪）。生化测定的血清磷是指血清无机磷（Pi），血清磷测定值对了解骨矿物质代谢特别是磷代谢有重要临床价值。

血液中红细胞内的磷高于血浆中的磷，若血标本溶血则测定血磷值可能会假性增高。肾排磷占磷总排出量的70%左右，原尿中大部分磷被肾小管重吸收，慢性肾衰竭时，血磷常常升高，由于透析方式不能够充分清除磷，几乎所有透析患者均需要应用磷结合剂。低血磷见于饮食摄入不足或持续血液滤过的患者。CKD3-5期非透析患者血磷的建议值为0.87～1.45mmol/L，CKD5期透析患者血磷的建议值为1.13～1.78mmol/L[8]。

（4）血清碱性磷酸酶（ALP）

许多代谢性骨病都可因成骨细胞活跃合成ALP增加，导致血中ALP升高，是骨形成常用的生化指标。ALP主要来源于肝脏，但在生长发育期及骨病变时，升高的血ALP主要来自骨组织，正常生理条件下，成人的骨源性ALP和肝源性ALP之比约为1:1，成人参考值：40-150U/L。

骨特异性碱性磷酸酶（Bone-ALP，简称BAP）主要由成骨细胞分泌，是反映成骨细胞活性和骨形成的敏感指标之一，是骨形成重要的生化指标。一般情况下，血清BAP活性升高代表成骨细胞活性增加。

（5）血清骨钙素(bone GLA protein,BGP)

骨钙素（BGP）是骨组织中最丰富的非胶原蛋白，BGP由成熟成骨细胞、成牙质细胞和肥大软骨细胞产生和分泌。血清中BGP的含量约占成骨细胞合成量的20%，两者呈正相关。因此，血清中BGP浓度可特异性地反映它的“母体”成骨细胞的活性。由于在骨吸收过程中，基质中的BGP又可释放到血液，因此，BGP水平又可作为判断骨转移的指标。影响血清BGP水平的因素很多，如年龄、药物（性激素、糖皮质激素、甲状旁腺素、维生素D及钙剂）、疾病（如肾病，代谢性、内分泌性疾病，肿瘤）等。作为成骨细胞活性指标，肾衰竭时其排出减少，低转化型骨病组的血BGP水平明显低于高转化型骨病组。

甲状腺功能亢进症、Paget骨病，佝偻病/骨软化症时1,25-(OH)2D3缺乏,使BGP合成减少。骨钙素是估计骨形成的一个较好指标。

（6）血清Ⅰ型胶原前肽（PICP、ICTP、PINP）

Ⅰ型胶原是存在于骨与软骨中惟一的胶原类型，占骨基质90%以上，反映Ⅰ型胶原转化的指标，是诊断骨代谢性疾病极为有用的生化指标。Ⅰ型前胶原氨基端伸展肽(propeptide of type Ⅰ procollagen，PINP)和Ⅰ型前胶原羧基端伸展肽(procollagen type-I C-terminalpeptide，PICP）均是由成骨细胞合成并排出的前胶原纤维的细胞外分解产物，其在血循环中的含量主要反映Ⅰ型胶原的合成速率及骨转换情况，升高提示Ⅰ型胶原合成速率加快，骨转换活跃。Ⅰ型胶原羧基吡啶并啉肽(procollagen type I cross-linkedC-terminal telopeptide，ICTP)是Ⅰ型胶原降解的产物，在Ⅰ型胶原降解过程中，该肽段被完整的释放入血清，在骨破坏加快的情况下，血清ICTP浓度会升高。PICP、PINP作为骨形成指标主要反映骨形成，ICTP作为骨重吸收指标主要反映骨破坏[21]。长期透析治疗会伴有高水平的ICTP，而且PINP骨指标也受透析的影响，因此需要综合评价。在绝经期骨质疏松的治疗监测主要依赖PINP，如PINP在治疗中逐渐升高代表成骨逐渐活跃，骨转运速度加快。

（7）骨吸收指标

骨吸收指标主要反映的是破骨细胞活性，在骨吸收指标中，抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistantacid phosphatase,TRAP）较常用，新的骨吸收生化指标有游离吡啶和游离脱氧吡啶和骨涎蛋白（bonesialoprotein,BSP）等，目前较少用于临床。

TRAP是一种结构高度保守的含铁糖蛋白，分子量约30～40kD，主要由破骨细胞产生后分泌入血，其活性与破骨细胞活性呈正相关。高转化性骨病的TRAP活性比其他类型肾性骨病明显要高。血清TRAP与破骨细胞组织学指标的联系比iPTH、ICTP要强，可作为肾性骨病破骨细胞活性的特异指标。

（8）血清维生素D检测

检测血清维生素D水平可判断有无维生素D缺乏，是临床医师了解评估维生素D状态时采用的检测方法，可以指导临床治疗。检测指标有25（OH）D和1,25（OH）2D3两种，它们的生物学效应相似，是否需要区分两种维生素D仍有争议。不同实验室和不同检测方法都可以导致维生素D指标的偏差。高效液相色谱（HPLC）是检测25-羟维生素D[25(OH)D]的金标准，但此法步骤复杂，耗时而昂贵，不能常规使用。放免法（RIA）只能检测血清总25(OH)D，最好能保证患者在同一实验室检测25(OH)D值。

1,25（OH）2D3是维生素D的活性形式，半衰期仅4-6小时。体内1,25（OH）2D3浓度受多种因素影响。目前尚无标准化的1,25（OH）2D3检测方法，由于半衰期短，外源性给予骨化三醇和维生素D类似物可能影响测量结果，且并没有证据表明必须测量1,25（OH）2D3有助于指导治疗或预测预后，所以目前不建议临床检测1,25（OH）2D3浓度，主要检测25(OH)D。

维生素D缺乏和不足的定义多样，对维生素D充足和维生素D中毒尚无统一定义。25(OH)D低于10-15ng/ml(25-37nmol/l)和多种疾病相关。正常人群和CKD患者中，低25-羟维生素D水平均和死亡率升高相关。建议<15ng/ml诊断为维生素D缺乏；≥15ng/ml且<30ng/ml为维生素D不足[8]。临床实践中，需要根据患者的基线水平和治疗方法决定检查的时间和频率。

（9）甲状旁腺影像学检查

正常甲状旁腺位于颈部甲状腺侧叶背面，一般有四个，大小约5×3×1mm3，一般情况下，即使高分辨彩色多普勒超声检查也不能发现。只有在甲状旁腺功能亢进才可以探及甲状旁腺腺体，SHPT时通常主张在iPTH>500pg/ml时做甲状旁腺影像学检查。观察甲状旁腺的形态及定位检查首选彩色多普勒超声检查，彩色多普勒超声不仅能够提高普通二维超声对甲状旁腺小器官病变检测的敏感性，有助于定位诊断，还可以通过显示甲状旁腺血管内流动的血流信号，从而反映器官的功能状态。SHPT与原发性甲状旁腺亢进明显不同的影像学特征是：颈部可以发现多个甲状旁腺腺体增大，而原发甲状旁腺亢进通常是单个腺体增大（75%-85%）[21]。

甲状旁腺CT扫描、甲状旁腺MRI和X线平片检查由于密度分辨率低，甲状腺、甲状旁腺与周围肌肉等组织结构难以分辨，故诊断价值有限。但原发甲状旁腺功能亢进，尤其是怀疑甲状旁腺癌时需要行CT检查以了解是否有周围组织侵犯或淋巴结转移。

甲状旁腺核素检查对甲状旁腺疾病的诊断具有独特的价值。特别是90年代起运用99mTc-MIBI双时相法检查，其检测敏感性与血清PTH水平基本一致，大大提高了对甲状旁增生或腺瘤定位诊断的准确性。99mTc-MIBI双时相显像属于功能显像，是为了证实超声诊断，只有功能亢进的甲状旁腺组织才会显影。也可用于甲状旁腺手术前定位，尤其在行第二次手术前精确定位，也有助于发现颈部超声不能发现的胸骨后、纵隔内等异位增大的甲状旁腺[24]。

初始相影像表现为甲状腺及甲状旁腺组织同时的放射性异常浓聚；由于正常甲状腺组织中MIBI的消除比功能亢进的甲状旁腺快，因此在延迟相功能亢进的甲状旁腺仍表现为放射性浓聚，并且延迟显像中患者甲状旁腺对MIBI的摄取与其体积和iPTH水平正相关。

因为甲状旁腺增生是一个非同步和非对称的发生发展过程，通过高频彩超和99mTc-MIBI双时相显像对所有甲状旁腺腺体进行定位诊断是非常困难的，而高频超声和99mTc-MIBI双时相显像难以发现处于正常状态的甲状旁腺和轻度增生的甲状旁腺腺体，只有当甲状旁腺增生发展到重量超过500mg、大小约5mm以上才容易被发现。二种影像学检查联合应用可检测到64.6%甲状旁腺，较单用高频彩超定位诊断51.2%和单用99mTc-MIBI双时相显像53.5%的准确率均明显提高，而且二者对下极甲状旁腺的检出率更高[25]。甲状旁腺切除术前99mTc-MIBI双时相显像检查可以发现异位的甲状旁腺，尤其对再次进行PTX的病人意义更大。

（10）骨骼X线检查

出现骨骼的X线异常提示肾性骨病已经进展到晚期，早期肾性骨病诊断不主张应用。中、晚期SHPT可出现全身广泛的骨、关节X线改变，可累及任何骨骼。骨吸收表现可以为普遍性及局限性骨破坏后纤维组织增生，囊肿形成，即出现纤维骨炎或/和纤维性囊性骨炎。骨内囊肿含褐色液体者称褐色瘤。骨破坏及囊肿得到膨隆化压力使疏松变薄的骨皮质进一步扭曲、变形甚至合并病理性骨折，骨皮质内部吸收及出现皮质海绵样变。X线检查可有多项阳性发现，其基本的病变为骨质疏松样的骨密度降低、骨膜下骨质吸收、骨质软化、纤维囊性骨炎、病理性骨折、泌尿道结石或钙化。

①骨膜下骨质吸收：常发生于双手短管状骨，表现为骨皮质外缘呈花边状或毛刺状，失去骨皮质缘的光滑锐利外观，骨皮质边缘毛糙不规则（图18-3-3）。头颅表现外板边缘毛糙，其间可见广泛点状密度增高影，呈羽毛样，严重者呈局限性骨缺损。骨皮质内缘亦可有类似改变，为骨内膜下骨质吸收的表现。骨膜下骨质吸收是SHPT的可靠征象，但值得注意的是轻型或早期患者可无此表现，可用掌指骨放大像观察,显示得更清楚。

②骨质软化：呈广泛性骨密度减低，程度不等，重者骨骼的X表现如软组织密度。骨皮质变薄、骨髓腔增大。骨小梁模糊不清，同时可合并长骨弯曲变形、三叶骨盆，双凹脊椎，胸部肋骨变形，致胸廓呈钟状，可有假骨折线形成。

③骨囊性病变：纤维囊性骨炎多发生在短骨、骨盆，表现为单发或多发的囊状透光区，边界清晰，有时可见硬化的边缘；在头颅常表现多发颗粒状骨缺损，也称“盐加胡椒”现象（图18-3-8）。

棕色瘤为SHPT的特异性表现，也称褐色瘤，具有较高的诊断价值，但常被误诊为骨巨细胞瘤、骨囊肿或骨纤维异常增殖症。棕色瘤发生在骨质软化的背景上；发生在长骨骨干呈多发性；有时棕色瘤巨大，伴骨折。当甲旁亢的病因去除后，棕色瘤可消失。这些特点可与骨肿瘤相区别。

④骨骼畸形：严重SHPT的患者会出现手指“杵状指”，三叶骨盆，双凹脊椎，也称“三明治”椎体（图18-3-9），胸部肋骨变形，致胸廓呈钟状，“O”型腿，胸及腰椎的压缩骨折，脊柱和肋骨变形，身高缩短；颅骨、面部骨骼畸形等均为特征性改变[21]。

面部骨骼畸形，表现为上下颌骨体积明显增大、密度增高、并呈骨硬化表现，牙齿排列不齐，牙槽骨硬板吸收，边缘模糊，严重病例骨质膨胀，密度不均，致骨骼畸形，呈类“狮面征”样改变（图18-3-5）[14]。颅骨畸形，在骨密度减低的背景上，颅骨出现大小不等、边界不清的颗粒状高密度影，使颅骨呈现密度不均的斑点状，或为夹杂小圆形低密度区，颅骨外板增厚并模糊不清（图18-3-8）。

⑤病理性骨折：轻微外伤（如穿衣、提水、弯腰等）即可造成骨折，咳嗽也可致肋骨骨折。常为反复发生的多发性骨折。骨折往往发生在骨棕色瘤部位，常见于四肢长骨、肋骨、脊椎骨、锁骨和骨盆骨处；有时表现为明显弯曲变形，如同小儿的青枝骨折。骨折处有骨痂生成。

⑥转移性钙化：转移性钙化的X表现为骨外组织的类似骨组织的高密度影，如关节周围、肌腱韧带等，腹部侧位相可显示腹主动脉钙化，其他外周血管钙化，内脏器官钙化等。

（11）骨密度检查

骨密度检查包括双能X线吸收法测量腰椎和股骨近端的骨密度检查和超声跟骨骨密度检查，两种方法的骨密度有良好的相关性。对于肾性骨病来说，不管是高转运骨病还是低转运骨病，通常都可以有类似骨质疏松的低骨量表现。中日友好医院检查不同iPTH组规律透析患者141例，发现骨质疏松总患病率为51.77%，骨量减少为41.84%，女性骨质疏松患病率为65.00%，明显高于男性34.42%（P＜0.05），随着透析龄增加，患者的骨质疏松患病率逐渐升高，iPTH值各组比较差异无明显性[26]。所以，透析患者总体骨密度减低，但骨密度检查并不作为SHPT的特异性检查项目。

（12）骨组织活检

骨组织形态学测定可以准确的判断骨转运、矿化和骨容量状态，是代谢性骨病诊断的金指标。骨活检也是血清生化检查和其它非侵入性诊断所必备的参照标准，骨组织形态学测量可精确提供以下信息：骨小梁体积、类骨质体积、类骨质面积、成骨细胞面积、受侵蚀骨质面积、骨小梁表面、骨陷窝所占面积、破骨细胞面积、骨小梁表面破骨细胞和正在被吸收部分所占面积、破骨细胞数以及全小梁给定区域所占面积。借助四环素标记和UV显微镜，还可进行骨动力学参数测定：骨矿化率（即2次四环素标记中点间的距离除以2次服药间隔时间），骨生成率（即每天每单位骨小梁新矿化的体积数），校正的骨矿化率（骨矿化率与整个类骨质面积之比）和矿化迟滞时间等。

由于这些定量方法的建立，可以很好的区分骨病类型：高转化骨病时，骨转化加快，四环素标记面积和骨生成率增加，矿化迟滞时间短或正常；混合性骨病时既有高转化骨病的征象，在大量的类骨板中还能看到矿化不足的表现，骨转化率较低，矿化迟滞时间一般延长；骨软化症和无动力骨病时，矿物配比率和骨生成率均降低，矿化迟滞时间延长，无动力骨病时骨小梁面积显著减少，而骨软化症时类骨质面积、长度和宽度显著增加，矿化迟滞时间更为延长。肾性骨病的标准评估包括骨小梁、皮质骨厚度或骨皮质细胞活性，骨内膜并不在评估之列。

骨活检的不足，只能对某一穿刺点（通常为髂嵴部位）、某一种类型的骨组织进行分析，操作较为复杂、综合费用较高，骨活检技术需要标准化，年龄、性别、种族及地域都会影响正常范围参数的设立，故需采用标准化的方法建立适当的正常范围。

由于骨活检是一项侵入性的昂贵检查，在临床上还不能广泛应用[8]。一般临床主要通过PTH、钙、磷、ALP（BAP）、骨代谢指标和骨的影像学检查结合临床表现明确诊断。当出现以下几种情况需要考虑骨活检：①不能解释的血钙磷异常；②不能解释的骨折或骨痛；③严重进展的血管钙化；④怀疑铝或其他金属中毒；⑤过去有明确的铝暴露史或不能以SHPT解释的生化异常患者，在甲状旁腺切除术前；⑥接受二磷酸盐治疗之前。

未完待续