IRDs，中文名为遗传性视网膜变性，是临床上最常见且危害最严重的眼科遗传病，包括视网膜色素变性和Leber先天性黑朦等多种疾病，也是儿童和工作年龄人群致盲的最主要病因。目前，IRDs尚无有效治疗方法。

 

由于眼球具有屈光间质透明、相对封闭、高度免疫赦免等特殊解剖结构，眼科疾病被认为是最适宜基因治疗的领域之一，产业化发展也比较成熟。2017年，Spark的RPE65基因替代治疗药物Luxturna作为全球首款用于IRDs的基因治疗药物获得FDA批准上市。2018年12月，美国FDA批准Editas的CEP290基因编辑治疗药物进行临床试验，这也是第一个获批在人体内使用的CRISPR/Cas9疗法。此外，各大跨国制药巨头已经纷纷在这一领域布局。据不完全统计，目前全球有十余项IRDs基因替代治疗药物处于临床试验阶段。

 

北京大学第三医院的眼科专家杨丽萍教授告诉动脉网，西方国家IRDs发病率约为1/3784-1/4000，而中国则高达1/1000左右，“尽管Luxturna正在积极申请进入中国市场，但高昂的费用大大降低了其可及性，并且国内外患者致病基因频谱和突变热点存在极大差异，直接使用进口基因治疗药物并非国内患者优选。”

 

实际上，随着Luxturna获批上市，国内资本已经开始进入这一领域，大大推动了眼科基因治疗药物的发展。不过，基因治疗药物研发涉及复杂的科研积累和特殊的产业化需求，药物开发前期的目标靶标筛选、靶点设计、药物安全性和有效性评价体系、载体转移体系、手术体系等，这些都需要经过多年的经验方能把握。只有少数具备扎实研发工作积累的科研院所和企业有能力推动眼科基因治疗药物的实质性产业化进展。

构建国内最早遗传性眼病临床基因诊断平台

1998年，杨丽萍在中山眼科中心攻读硕士研究生期间师从张清炯教授，开始了漫长的遗传性研究生涯。进入博士阶段研究后，杨丽萍与曹安民教授团队发现，在多种致病基因造成的遗传性视网膜变性中，感光细胞凋亡是导致失明的共同终极诱因。研究团队据此推测，若能阻断感光细胞凋亡通路，则能对此类疾病起到统一、有效的治疗作用。

 

经过大量实验，杨丽萍他们找到了在遗传性视网膜变性感光细胞凋亡中发挥重要作用的小胶质细胞，通过抑制小胶质细胞活化可有效缓解视网膜变性进展，“但如果不能纠正原有基因突变的存在，这种缓解作用将非常有限。”

 

囿于技术手段有限，通过基因修复方式缓解视网膜变性的研究进展十分缓慢。早期，杨丽萍只能采用SSCP方法检测基因突变，完成1个家系的基因诊断往往需要3-4个月时间。这种境况在NGS技术逐渐进入实验室和临床应用中后，才开始缓解。

 

随后，在马志中主任支持下，杨丽萍教授团队基于目标序列靶向捕获技术研究开发“遗传性眼病基因诊断芯片” ，搭建遗传性眼病基因诊断平台，这也是国内最早开展遗传性眼病临床基因诊断的平台之一。据杨丽萍教授介绍，第一代芯片可有效捕获36种常见眼科遗传病的371个致病基因，后续经过多次更新，“现在使用的芯片已经升级到第五代，可以有效捕获76种常见眼科遗传病的441个致病基因。”

 

截至目前，借助“遗传性眼病基因诊断芯片”、NGS测序、Sanger测序，辅以先进的生物信息学分析，杨丽萍教授团队在北京大学眼科中心搭建的遗传性眼病临床基因诊断平台，累计为2000余遗传性眼病家系完成免费的致病基因诊断。此外，杨丽萍教授团队与北医三院生殖中心和产科合作，利用产前诊断和胚胎植入前基因诊断，协助数十位遗传性眼病患者生育健康下一代。

 

与此同时，杨丽萍教授团队自2011年下半年开始的基因替代治疗药物研究陆续达到重要的里程碑，“前期的真实世界基因诊断数据帮助我们总结出中国遗传性视网膜变性患者的基因突变频谱和突变热点。”

 

杨丽萍教授坦言，基因治疗药物研究并非易事，“仅仅完善配套仪器、设备，探索适当的实施方法等前期工作，我们就用了近3年时间。”以小鼠模型为例，遗传性视网膜变性基因治疗研究需要借助于小鼠模型进行体内有效性和安全性评价，不过小鼠眼球与人相比非常小，进行小鼠视网膜下腔注射、小鼠治疗后视功能评价、小鼠眼球组织形态学和分子生物学评价等涉及极高技术要求。在前期探索的基础上，杨丽萍教授团队积累了近20种遗传性视网膜变性的小鼠模型，与多方合作开展了多项基因替代治疗和编辑治疗研究项目，多项研究已经基本完成前期的研发，也正在积极推进临床研究。

牵手中因科技，合作推进产业化

在杨丽萍教授看来，基因治疗药物研发就像竹子生长一样，需要慢慢培育、积累。不过，技术研发成熟后不能一直局限在实验室中，而要转化成真正的产品，进入临床应用，“如何将多年的技术积淀转化为解决患者问题的方案，是我一直在思考的问题。”

 

团队研发的基因替代治疗药物和编辑治疗药物在动物实验中取得良好结果后，杨丽萍教授开始探索与专注于遗传性眼病临床基因诊断、生育预防和基因治疗药物研发的生物科技公司中因科技合作推进成果产业化的可能性。

 

“前期工作中，我们已经完成一系列相关基础性研究和动物实验，在动物体内证明基因治疗方法的可行并初步看到治疗效果。”杨丽萍教授指出，“药物研发需要多个环节紧密配合，包括基础研究、GMP级AAV病毒生产、药物临床试验、药物申报和推广等诸多环节。”

 

中因科技成立于2016年1月，总部位于北京市，拥有国家高新企业资质，曾获得普华资本、同创伟业、首科开阳等多支知名股权基金注资。中因科技基因治疗药物研发平台拥有实验面积约500平方米，包括分子生物学实验室、干细胞实验室、AAV病毒包装实验室、生物学评价实验室和IVD产品开发实验室。同时，公司的遗传性眼病基因诊断平台具有第三方医学检验室资质，每月可以承载500例遗传性眼病样本的临床基因诊断业务。

 

尽管作为眼科医生和研究者多年后，杨丽萍教授及其团队非常擅长基础研究和药物临床试验，对药物研发的中下游环节却知之甚少。与中因科技合作开发基因治疗药物，双方可以优势互补，后者弥补了研究团队在AAV病毒生产和药物申报等领域的短板。此外，研究者验证某个基因的基因治疗可行性后涉及大量工艺优化的人力和物力投入，以找到最优靶点，“借助公司化的团队力量，可以实现事半功倍的效果。”

 

2019年10月，中因科技提交了探索性临床试验申请，两款在研产品ZVS101e（基因替代）和ZVS203e（基因编辑）将分别完成小试工艺和基础研究，涉及RPGR、CYP4V2、PDE6B、USH2A、PRPF31等多种不同类型的基因突变。其中，ZVS101e预计在2020年底前提交新药临床试验申请（IND）。

 

据悉，中因科技已经启动了新一轮数千万元人民币融资，资金将主要用于完成2项探索性临床研究和ZVS101e的IND申请。