闭经、溢乳、不育应警惕垂体泌乳素腺瘤

    垂体泌乳素（PRL）腺瘤是垂体腺瘤分泌过量泌乳素引起的内分泌疾病，临床以高泌乳素血症、溢乳症或溢乳－闭经综合征为主要表现。多见于20～30岁的女性，男性少见。

    青年女性的典型症状为溢乳闭经综合症。溢乳者常伴闭经，但也可无闭经，只是月经量少而不规则，甚至正常。患者多不育、性功能减退，青少年发病者发育延迟，还可有多毛和痤疮、骨质疏松、肥胖、水潴留。男性症状少，主要是阳萎，不育，少数有溢乳、乳房发育、毛发稀，多因垂体腺瘤出现压迫症状而就医。哈尔滨医科大学附属第四医院神经外科王雪峰

    诊断垂体PRL腺瘤必须符合以下几个标准：1）血PRL升高PRL≥150µg/L （国外标准为PRL≥200µg/L）。2）有典型的临床表现。3）X光片、CT、鞍区MR等相关影像学支持的证据，微腺瘤在常规MR扫描时一般不易发现，垂体动态增强MR扫描可以明确大多数的微腺瘤。

    垂体PRL腺瘤的治疗目标是使PRL恢复正常、恢复生育功能、使肿瘤体积减小和缓解性功能低下症状。其治疗方式主要包括使用多巴胺激动剂的药物治疗和手术治疗，极少数药物和手术治疗无效者才需要放射治疗。

    一般认为，只要对多巴胺激动剂敏感、又能耐受药物的副作用并且愿意坚持长期用药的垂体PRL腺瘤患者，都可以首选多巴胺激动剂药物治疗。对于不能耐受多巴胺激动剂副作用、多巴胺激动剂治疗无效、使用多巴胺激动剂治疗后出现脑脊液漏和因为肿瘤卒中引起视力迅速下降或颅神经麻痹等严重神经功能缺陷的垂体PRL腺瘤患者应该选择手术治疗。

药物治疗

    首选溴隐亭，其基本原则是找到一个最小有效维持量，这个药量是能使泌乳素降至正常的最小药量。寻找这个药量的方法可以是在逐渐增加药量的同时检测泌乳素，从每日服药半片开始，分早晚两次服用，一周左右复查泌乳素水平，每周增加半片药量，一旦泌乳素降至正常，即停止增加药量。或者直接按每周增加半片，中间不复查泌乳素，当增加至每日三片（7.5mg）时检测泌乳素，若正常，按每周减少半片的速度减量，每减少半片服药一周左右复查泌乳素，当泌乳素再次升高时回到本次减量前的用药量，也就是用药的维持量。

    一般认为垂体PRL腺瘤接受多巴胺激动剂治疗后，达到以下标准时可以试行停药：1) PRL水平正常;2) MRI提示肿瘤消失或者肿瘤体积减小50%以上;3) 肿瘤距离视交叉5mm以上;4) 海绵窦未受侵犯。微腺瘤可以直接停药，大腺瘤者宜逐渐停药，停药后仍需严密监测血PRL水平，如果血PRL再次升高，则需恢复使用既往药物。

    对于大腺瘤、巨大腺瘤患者药物治疗的疗效非常显著，疗效优于手术治疗。对于微腺瘤单纯的药物治疗和手术治疗的效果没有显著的差别。对于垂体PRL腺瘤患者，如果月经周期正常并且溢乳较轻、没有怀孕计划的话,不一定要立即开始治疗。可以随诊观察，定期复查PRL、雌二醇或者睾酮的水平,并每3～5年测骨密度。如果血清PRL水平升高较快(两倍于基础值时)时应加用多巴胺激动剂进行治疗。

    80%～90%垂体PRL腺瘤患者经多巴胺激动剂治疗后PRL水平及月经周期可恢复正常,大部分患者的溢乳现象可在数天或数周内消失或大量减少, 70%的女性在用药2个月后能够怀孕。经多巴胺激动剂治疗后,约40%的大腺瘤患者在1～3个月内肿瘤体积缩小一半, 75%的大腺瘤患者肿瘤体积有明确的缩小,仅有1％的患者有肿瘤体积的继续增大。经过长期治疗,即使是微腺瘤也可以缩小。小部分病人在一段时期的多巴胺激动剂治疗后可以治愈,但机制不详。肿瘤体积缩小的同时视力视野情况也会得到改善。

    女性患者在计划怀孕之前，至少要接受6个月，最好是12个月的药物治疗以确保安全，同时要行MRI观察肿瘤的情况。如果肿瘤缩小至垂体窝中，确定怀孕后，就可以停用多巴胺激动剂。雌激素对PRL合成与分泌有显著的作用。正常妊娠时激素的变化可导致PRL细胞增生。MRI研究证实妊娠使垂体体积增加一倍，因此妊娠前PRL腺瘤的体积是需要关注的问题。PRL腺瘤患者在确定妊娠后一般建议停用多巴胺激动剂。但是，应该警惕突然停药可能导致的肿瘤增大和卒中，如果发生剧烈头痛或视力障碍时要及时就诊。在孕期，也要常规进行内分泌检查，监测PRL的水平。当然PRL居高不下时妊娠期仍可以继续服药治疗，目前尚没有明确的证据提示妊娠期服药有致畸作用。

手术治疗

   虽然近30余年来垂体PRL腺瘤药物治疗的基础和临床研究取得巨大成功，但随着经蝶窦显微外科技术、神经内窥镜技术、神经导航技术和术中MRI技术的发展，垂体腺瘤的经蝶手术技术日趋成熟而安全，手术致残率低于4%，死亡率低于0.6%，经蝶手术已经为大多数垂体腺瘤的首选手术方式，经蝶手术治疗仍然是垂体PRL腺瘤的主要治疗方式之一。根据2005年在圣地亚哥举行的第9次国际垂体会议制定的PRL腺瘤处理指南，垂体PRL腺瘤的经典手术指征包括：不能耐受多巴胺激动剂副作用者，多巴胺激动剂治疗无效者，使用多巴胺激动剂治疗后出现脑脊液漏者和因为肿瘤卒中引起视力迅速下降或颅神经麻痹等严重神经功能缺陷者。

    近年来大量文献报道，垂体PRL腺瘤尤其PRL微腺瘤经蝶手术治疗后也可获得非常好的疗效。在有经验的神经外科医师，垂体PRL腺瘤经蝶手术治疗后的长期治愈缓解率可达70～80%，垂体PRL微腺瘤、囊性PRL腺瘤和局限于鞍内的PRL腺瘤经蝶手术治疗后的长期治愈缓解率更可高达80～92%，非侵袭型垂体PRL腺瘤经蝶手术后的治愈缓解率可达85.5%。因垂体PRL腺瘤而致不育的女性，手术后只要血PRL恢复正常，其怀孕生育的几率可达90%，真正达到根治的目的。女性垂体PRL大腺瘤患者在受孕前如果接受了手术治疗，其怀孕期间引起临床意义肿瘤体积显著增大的几率可由30%降为5%。

    垂体PRL腺瘤的现代手术治疗适应症还可包括：垂体PRL微腺瘤、囊性PRL腺瘤和非侵袭型PRL腺瘤，上述情况也可首选手术治疗。但男性垂体PRL腺瘤单纯经蝶手术治疗后的长期治愈缓解率仅为23~35%，侵袭型垂体PRL腺瘤单纯手术治疗则难以达到内分泌学治愈。