专家述评：应重视帕金森病认知障碍的早期识别及处理

帕金森病（Parkinson's disease）作为中老年常见神经系统变性病，以经典四大主征（运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势平衡障碍）为主要表现。随着对帕金森病临床研究的深入，人们逐渐认识到帕金森病不仅表现为运动症状，还有许多非运动症状， 如认知障碍、精神症状、睡眠障碍等。认知障碍是帕金森病最常见非运动症状之一，包括帕金森病轻度认知障碍（Parkinson's disease mild cognitive impairment，PD-MCI）和帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia，PDD），是影响患者生活质量、加速疾病进展和增加家庭、社会经济负担重要原因。然而，临床医师对于帕金森病认知障碍的关注度不够， 缺乏早期识别的意识，导致治疗延误，这也将影响帕金森病总体治疗效果，导致患者生活质量进一步下降。早期发现及识别帕金森病认知障碍有助于患者得到更严密、更有针对性的随访及治疗，从而改善患者生活质量，减轻家庭及社会负担。因此，早期发现、识别并及时治疗帕金森病认知障碍是十分必要的。
一、帕金森病认知障碍的临床表现

帕金森病认知障碍的临床表现多种多样，具有异质性，可出现多个认知领域如执行功能、注意力、 视空间、记忆和语言功能异常。执行功能是从确立目标、计划实施到成功完成的能力，执行功能障碍的患者不能完成较复杂的任务，帕金森病执行功能障碍的患者在连线测验、伦敦塔测验、韦氏卡片分类测验等存在不同维度的受损；帕金森病患者也存在注意力的波动、减退，表现为指向和集中相关信息的能力下降；视空间是对物体距离、形状、大小、方位等空间特性的知觉，帕金森病患者存在视觉辨别力、物体形态辨别力、辨距不良等能力下降。帕金森病患者还存在记忆力和语言障碍，表现为瞬时记忆和短时记忆力受损、言语流畅性下降、阅读理解障碍等。
二、帕金森病认知障碍易被忽视

认知障碍在帕金森病患者中较常见，据统计PD-MCI的发生率约为20％-50％，且10％-20％的患者在就诊时就已存在，80％的PD-MCI患者最终发展为PDD。在帕金森病认知障碍早期，患者日常生活能力尚保存或者轻度受损，患者及家属更关注运动症状，认知障碍很容易被忽视，导致就诊延误。另一方面，每例患者认知障碍的出现时间和严重程度均不可预测、具有高度可变性，早期识别困难，因此临床医生难以早期诊断，导致治疗延误。据报道约半数医生在门诊对已存在的非运动症状出现漏诊。此外，认知障碍诊断也需依靠神经心理学工具进行评估，选择评估工具的不同、界定范围的不同以及评估工具灵敏度高低也可能导致帕金森病认知障碍的漏诊。Leroi等对帕金森病认知正常、PD-MCI及PDD进行生活质量、致残率及照顾负担研究，发现PDD组较其他两组的生活质量明显下降，照顾负担也明显加重；帕金森病认知功能下降， 即使是MCI，也会增加致残率及恶化整体功能。总而言之，帕金森病认知障碍的早期容易被忽视，随着疾病的进展，认知功能进行性下降，将给患者、家属甚至社会带来沉重负担，因此早期识别及处理帕金森病认知障碍至关重要。
三、关注认知功能，早期识别帕金森病认知障碍高危人群

提高患者及家属对帕金森病认知障碍的认识， 了解其危害，以便及时就诊，这是早期识别帕金森病认知障碍的必要条件。随着研究的深入，临床医生逐渐意识到帕金森病认知障碍等非运动症状对患者生活质量影响远远超过了运动症状。因此国际帕金森及运动障碍协会（Intemational Parkinson and Movement Disorders Society，MDS）和中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组以及中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组专门制订了PDD和PD-MCI的临床诊断标准和治疗指南，大大提高了临床医生对帕金森病认知障碍的认识和诊治水平。目前有助于帕金森病认知障碍早期筛选的工具如下：

1. 神经心理学评估：神经心理评估是诊断和研究认知功能的重要手段。认知功能评估包括整体认知功能和记忆力、执行功能、注意力、语言、视空间等方面。（1）整体认知功能评估：评估目的是全面了解患者的认知状态，涵盖多个认知域。MDS推荐了蒙特利尔认知评估量表（MoCA），Mattis痴呆评定量 表，帕金森病-临床评定量表（PD-CRS）等。MoCA涵盖注意力、记忆语言、执行功能、视空间、计算力和定向力等认知域，其识别MCI的敏感度显著优于简易精神状态检查（MMSE），且MoCA对于识别帕金森病患者的认知损害也优于MMSE，但该量表在国内缺乏公认的年龄和文化程度校正的常模。Mattis痴呆评定量表包含注意、启动与保持、概念形成、结构及记忆5个因子，对额叶、额叶-皮质下功能障碍敏感，常用于PDD、路易体痴呆的诊断、评价及随访。（2）记忆力评估：MDS和贾建平等推荐Wechsler记忆量表逻辑记忆分测验、Rey听觉词语学习测验、California词语学习测验等。研究显示Mattis痴呆评定量表的记忆因子结合淡漠量表可区别帕金森病和阿尔茨海默病（AD）；韦氏记忆量表逻辑分测验的延迟回忆可区别AD和血管性痴呆。（3）执行功能评估：常用的测试包括威斯康星卡片分类测验、语言流畅性、10分画钟测验、伦敦塔测验等。众多研究发现PDD的执行功能损害突出，与AD相比，Mattis痴呆评定量表启动与保持因子得分明显降低，韦氏成人智力量表的数字符号亚测验和连线测试也更差。（4）注意和工作记忆评估：推荐韦氏成人智力测试（WAIS）的字母数字排序、连线测验、数字广度倒序或数字排列、Stroop色词测验等。（5）语言功能评估：帕金森病患者主要表现为言语少，语音低沉，理解和表达相对保留。常用的测验包括WAIS相似性分测验、波士顿命名或等级命名、词语流畅性测验、汉语失语成套测验（aphasia battery of Chinese，ABC）等。（6）视空间功能评估：包括视知觉和空间结构能力2个方面，视空 间的损害与顶枕叶病变有关。MDS推荐了Benton线段定位判断测验、钟表复制测验（如Royall等的CLOX），贾建平等推荐了临摹交叉五边形或立方体、画钟测验、WAIS积木测验等。综上，神经心理测试对认知功能评估至关重要，因此在帕金森病早期应该选择敏感心理学测试进行评估，建立认知功能的基线水平，并定期监测认知功能的变化，以便早期识别认知障碍的患者。

2. 生物标志物：敏感度和特异度较高的生物标志物将有助于筛选帕金森病认知障碍的高危人群。 研究发现帕金森病认知障碍患者脑脊液Aβ1-42水平下降，而Tau蛋白水平升高；低水平Aβ1-42与语义流畅性受损有关；Tau蛋白升高与命名、记忆受损有关。α-突触核蛋白基因作为家族性帕金森病的致病基因，其点突变及3倍基因拷贝数突变对帕金森病认知功能产生不利的影响；LRRK2基因突变的帕金森病患者认知障碍和痴呆的发生率较非突变者更低；微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT）基因H1多态性与PDD相关；葡萄糖脑苷脂酶基因（glucocerebmsidase，GBA）突变与帕金森病认知障碍有关，是PDD的危险因素；白细胞介素（IL）-17A基因的rS8193036位点和IL-10基因的1082G/A位点可能与帕金森病认知障碍相关；儿茶酚-氧位-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因r94680位点多态性也能影响额叶执行功能。总的来说，帕金森病认知障碍相关的基因突变及多态性有助于我们预测认知障碍并早期进行干预。但目前对帕金森病认知障碍相关的遗传因素结论尚不一致，还需进行大样本、高质量的研究。

3. 神经影像学生物标志物：影像学技术的发展 突飞猛进，也给临床医生早期识别帕金森病认知障碍提供了依据。利用磁共振波谱（magnetic resonance spectmscopy，MRS）技术对PD-MCI的脑代谢进行研究，发现PD-MCI患者枕叶和后扣带回代谢存在异常，可能预示着PDD的发生。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究则发现PD-MCI左侧额叶、右侧颞叶白质和右侧前扣带束的白质纤维完整性受损；基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）发现PD-MCI患者存在颞叶、顶叶、额叶、丘脑、海马、左侧岛叶萎缩及侧脑室扩大。静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）显示PDD患者尾状核-扣带回后部皮质/楔前叶与枕下回-右海马旁回的功能连接减少；帕金森病早期认知功能下降与大脑网络的中断和信息处理的效率降低有关。综上所述，虽然影像学技术的发展大大提高了对帕金森病认知障碍复杂机制的认识，可反映脑内相关区域的功能改变，但由于其临床异质性及发病起源的不同，暂未发现帕金森病认知障碍特异性的改变。因此，下一步的研究可能针对单一认知域受损的帕金森病患者进行影像学研究，以获得特异性的改变。
四、重视帕金森病认知障碍的治疗，改善患者生活质量

1. 药物治疗：关于PDD药物治疗的研究，国内外指南均推荐了卡巴拉汀和多奈哌齐，但2011年MDS关于PDD药物治疗的荟萃分析显示卡巴拉汀的循证医学证据最为充分，而多奈哌齐、美金刚等药物的依据仍不充分。Ishikawa等对长期（>3个月）服用多奈哌齐（5mg/d）的PDD患者进行了为期12周的研究，发现药物剂量递增至10mg/d可使认知功能较基线水平明显改善，且幻觉、抑郁及焦 虑也有一定的改善，但该研究仅纳入了7例患者。 Wesnes等通过注意力及情景记忆测试评估美金刚对PDD的疗效，发现美金刚可改善PDD患者的注意力及记忆。另一项针对美金刚对轻、中度PDD有效性的随机、对照、多中心研究发现，美金刚和安慰剂的疗效没有明显差异。因此，多奈哌齐、美金刚对于PDD临床疗效还需更多的研究来证实。到目前为止，专门针对PD-MCI的治疗研究是有限的。Mamikonyan等对PD-MCI进行药物研究发 现，卡巴拉汀有改善整体认知功能的趋势，但该研究只纳入了28例患者。Li等纳入176例帕金森病患者，对PD-MCI组、PDD组随机给予卡巴拉汀或安慰剂治疗，结果显示服用卡巴拉汀的帕金森病认知障碍患者MoCA评分较安慰剂组明显改善，但该研究仅仅使用MoCA进行认知功能的评估。一项安慰剂、随机对照研究纳入了170例PD-MCI患者，研究发现雷沙吉兰并不能改善帕金森病认知功能。Frakey和Friedman对雷沙吉兰与帕金森病认知功能的关系进行研究，也得到了阴性的结果。另一个高度选择性单胺氧化酶抑制剂safinamide也在进行帕金森病认知障碍的研究中，但试验结果尚未报道（NCT01211587）。多巴胺能药物可能对PD-MCI患者的某些认知域如执行功能障碍有效，但对其他认知域却是有害的。因此，PD-MCI的药物治疗还需要大规模临床研究验证。

2. 非药物治疗：众所周知，脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）可明显改善帕金森病患者的运动症状，但有损害认知功能方面的并发症。而一小样本的研究发现DBS能明显改善帕金森病患者的即刻语言记忆，因此DBS对帕金森病认知功能起到何种作用还需大样本、长时间的随访及更深入的研究来确认。适当的运动有可能改善帕金森病认知障碍。研究发现帕金森病患者进行8周、每周3次的有氧锻炼，可改善执行功能；负重训练也可提高其工作记忆及注意力。荟萃分析发现帕金森病患者经认知训练后，可明显改善工作记忆、处理信息速度及执行功能。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种新的电生理技术，目前主要用于AD、MCI、抑郁症、帕金森病等的治疗。Srovnalova等针对帕金森病认知障碍患者进行了两项随机、对照研究，一项研究发现右背侧前额叶高频rTMS可明显提高伦敦塔测验分数，另一项研究发现额下回高频rTMS可改善Stroop色词测验所有子测验，但这两项研究样本量均只有10例。总之，上述研究提示非药物治疗可能对改善认知功能有效，但纳入的样本量有限，需要大规模的临床试验进一步验证。

总之，对帕金森病认知障碍仍以药物治疗为主，并辅以非药物治疗，且治疗前需要停用抗胆碱能药物。金刚烷胺、三环类抗抑郁药及镇静剂等影响认知功能的药物。
五、总结与展望

针对目前帕金森病认知障碍早期识别、临床诊治面临的问题，我们在未来应做好以下几方面工作：（1）加大科普宣传力度，让更多的帕金森病患者及家属提高对帕金森病认知障碍的认识，尽早就诊；提高医生，特别是基层医生对帕金森病认知障碍的知晓率及重视程度，尽早诊断和治疗。（2）需要建立中国帕金森病患者的研究队列，建立帕金森病认知障碍患者的临床资料、体液、遗传信息及影像学数据库，进行相关临床研究，建议一套统一的神经心理测试量表和工具，制定符合我国帕金森病患者认知障碍特征的诊断标准。（3）针对药物及非药物治疗开展多中心、随机对照研究，尤其是开发及验证治疗PD-MCI有效且安全的药物和非药物治疗