原创：JMCM肿瘤综合治疗电子杂志12月4日山东省肿瘤医院放疗科韩大力

引用本文:

曹彦硕, 陈学愚. 晚期肝细胞癌治疗进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2019, 5(4): 22-27.

晚期肝细胞癌治疗进展

曹彦硕1，陈学愚2（1．北京大学肿瘤医院　消化肿瘤内科，北京　100142；2．多伦多大学医学院　大学健康网络　玛格丽特公主医院　肿瘤与血液内科，多伦多　加拿大　M5G 1Z5）

【摘要】 世界范围内，肝细胞癌的发病率逐年升高。此前，晚期肝细胞癌治疗中获批的药物仅有索拉非尼和瑞戈非尼。在过去的几年中，不同作用机制的新药在肝细胞癌中显示出对生存期的显著改善。此篇综述主要总结肝细胞癌的病因，并着重阐述晚期肝细胞癌的治疗进展。

【关键词】 肝细胞癌；药物治疗；免疫治疗

1　引言

肝细胞癌的发病率在全球位居第6位，在中国则位居第4位。同时，肝细胞癌的死亡率较高，在全球位居第4位，而在中国则位居第3位。全球每年约有80万患者因罹患晚期肝细胞癌死亡，而在中国，每年有近40万新诊断的肝癌患者，并且有约36.8万的患者因肝癌死亡[1]。

肝细胞癌发生的危险因素包括饮酒、乙型肝炎病毒（viral hepatitis type B，HBV）感染、丙型肝炎病毒（viral hepatitis type C，HCV）感染、非酒精性脂肪性肝病以及其他较为罕见的因素[2]。不同地域及社会经济群体间存在着截然不同的危险因素。在欧洲及北美，32%～53%的肝癌发生与饮酒相关，29%～44%由HCV感染导致；而在东亚，HBV感染为首要危险因素，约占所有肝癌发生的40%，HCV感染则仅占9%。总体来讲，男性肝细胞癌的发病率高于女性，特别是在疾病的高发地区。

HCV相关肝癌与HBV相关肝癌两者间存在许多不同特征。HBV相关肝癌的病理类型多为低分化，同时患者的血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平明显升高，更易发生血管侵犯，且患者的预后更差。HCV相关肝癌则多为中-高分化，患者血清AFP水平较低、较少出现血管侵犯，患者预后与HBV相关肝癌患者相比稍好。

多项研究表明，治疗或清除HBV或HCV可以降低但并不能完全消除肝细胞癌的发生风险。然而，在中国，绝大多数存在HBV感染的患者自己并不知情，因此仅有很少一部分患者会接受规律复查。能够接受规律随访对于这些患者来讲至关重要。大部分指南建议，存在HBV或HCV感染且肝功能较好的患者应该接受针对肝细胞癌的规律筛查，特别是对于同时存在危险因素的患者。危险因素包括活动性乙型肝炎病毒感染、有肝细胞癌家族史、≥40岁的男性或≥50岁的女性。常规筛查包括每6个月的血清AFP检测及腹部超声检查。与对照组相比，规律筛查使这部分人群的死亡率降低了37%[83.2/100 000∶131.5/100 000，RR＝0.63（95%CI：0.41～0.98）][3]。

2　治疗

肝细胞癌的治疗需要综合多个学科与专业的专家意见，参与专业包括肝病科、肝胆外科、介入科、肿瘤内科、放疗科以及影像科。因此在条件允许的情况下，建议每一例新诊断的肝细胞癌病例均应在多学科治疗团队的会诊中进行讨论并决定最佳的治疗选择。其治疗主要包括局部治疗和系统性全身治疗。

绝大多数患者的肝癌发生于肝硬化背景上，因此在制定治疗方案前需对肝癌患者进行肝脏功能的评估。目前常用的评估工具为Child-Pugh评分系统。该评分系统包括血清胆红素水平、血清白蛋白水平、国际标准化比值、是否存在腹腔积液及肝性脑病[4,5]。

2.1　局部治疗 传统的AJCC/UICC分期系统对于绝大多数肝细胞癌的患者都不适用，临床工作中应用最多的是巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系统。基于肝内病灶的大小和数量、是否存在门脉受侵及肝外转移、肝功能以及患者的体力状况，BCLC系统分为5个分期，分别为最早期（0）、早期（A）、中期（B）、晚期（C）及终末期（D）[6]。

对于BCLC 0或A期[单个病灶≤2 cm（0）或不超过3个病灶且病灶均≤3 cm（A），没有腹水的Child-Pugh A，且ECOG PS 0]的肝细胞癌患者，治疗的目标为根治。治疗选择包括手术切除、射频消融和肝脏移植。

对于肝内病灶较为广泛但仍局限于肝脏的患者（中期），在肝功能Child-Pugh A且ECOG PS 0的前提下，经动脉化学栓塞（transarterial chemo-em-bolization，TACE）可作为一种治疗选择。TACE治疗中应用的化疗药物、治疗频率及技术均存在广泛的地域差异。多柔比星是TACE中最常选择的化疗药物，采用药物洗脱聚乙烯醇微球可以在维持疗效的前提下降低治疗的副作用，因此在目前的临床工作中应用较为广泛。虽然通常认为TACE对于存在门静脉癌栓（portal vein tumor thrombi，PVTT）的患者作用有限，但有一些临床研究评估了存在PVTT的患者接受TACE治疗的效果。一项荟萃分析显示，与保守治疗相比，对于存在PVTT的患者，TACE可以显著延长6个月生存率（HR＝0.41；95%CI：0.32～0.53；Z＝6.28；P＝0.000）、1年生存率（HR＝0.44；95%CI：0.34～0.57；Z＝6.22；P＝0.000）及总生存[7]。

目前，没有数据支持肝细胞癌患者在接受根治性治疗（包括手术切除及消融）后应该接受辅助治疗。STORM研究是一项国际多中心、Ⅲ期、随机、对照临床研究，该研究结果显示，与安慰剂相比，索拉非尼作为辅助治疗，并没有带来总生存、复发时间及无复发生存的改善[8]。

立体定向放射治疗（SBRT）越来越多的被作为病灶较为局限的肝细胞癌的治疗手段，然而，此治疗通常仅限于有治疗经验的中心。

2.2　晚期肝细胞癌的治疗

2.2.1　一线治疗　过去认为，肝细胞癌对传统的细胞毒性化疗耐药。首个在随机研究中显示出生存获益的药物为索拉非尼。索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂，主要作用靶点包括血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）以及RAF激酶。SHARP研究是一项Ⅲ期、随机、对照临床研究，对比索拉非尼和安慰剂在晚期肝细胞癌患者一线治疗中的作用。研究结果显示，与安慰剂相比，索拉非尼显著延长了患者的总生存（分别为10.7个月∶7.9个月，HR＝0.69，95%CI：0.55～0.87，P＜0.001）（表1）。无进展生存（progression-free survival，PFS）在两组间较为相似，分别为4.1个月∶4.9个月，P＝0.77。索拉非尼常见的不良反应包括腹泻、体重下降、手足皮肤反应以及低磷血症。SHARP研究是在北美及欧洲进行的，入组患者中，HCV相关的肝癌患者占27%～29%，饮酒相关的占26%，而HBV相关患者仅占18%～19%[9]。

一项与SHARP研究相似的Sorafenib Asia-Pacific研究入组的患者来自中国和韩国。与安慰剂相比，索拉非尼达到了总生存的边缘性获益（分别为6.5个月∶4.2个月，HR＝0.68，95%CI：0.50～0.93，P＝0.014）[10]。与预期的情况相同，这项研究中超过70%的入组患者为HBV相关肝癌患者。肝细胞癌的病因差别可能能够解释在Asia-Pacific研究中索拉非尼带来的生存获益的减少。

在这两项研究中，仅入组了肝功能相对较好（Child-Pugh A）的患者。SHARP研究中，超过95%的入组患者肝功能评分为Child-Pugh A，而在Sora-f-enib Asia-Pacific研究中，此部分患者超过入组人群的97%。基于这两项研究的结果，美国食品药品监督管理局在2009年批准并推荐其作为肝功能评分为Child-Pugh A或B的患者的一线治疗。

对于TACE与索拉非尼的联合治疗目前尚存在争议。在一项日本-韩国研究中，研究者发现TACE后应用索拉非尼对于肿瘤进展时间和总生存均没有明确改善[11]。与之相似，一项在欧洲进行的Ⅲ期临床研究未能证明TACE后应用索拉非尼能够带来任何获益[12]。

乐伐替尼是另一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、纤维母细胞生长因子受体以及PDGFR。REFLECT研究是一项针对肝细胞癌一线治疗的随机、对照、非劣效性研究，该研究在亚洲开展，入组患者为初治晚期肝细胞癌患者，其研究结果显示，在亚洲患者中乐伐替尼疗效不劣于索拉非尼（中位总生存分别为13.6个月和12.3个月，HR＝0.92，95%CI：0.79～1.06），研究结果达到了预设的非劣效性标准。乐伐替尼组最常见的不良反应包括高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（34%）以及体重下降（31%）[13]。乐伐替尼组发生高血压，特别是3/4级高血压的比例显著高于索拉非尼组（42%∶30%，所有级别），而索拉非尼组发生手足综合征的比例更高（52%∶27%，所有级别）。其他不良反应两组间未见显著差异。

2.2.2　二线及以上治疗　对于接受索拉非尼或乐伐替尼一线治疗后进展、但肝功能及体力状况仍较好的患者，近期一些药物显示出了较好的疗效。

瑞戈非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括血管生成、间质以及致癌受体酪氨酸激酶。RESORCE研究是一项随机、Ⅲ期临床研究，比较了瑞戈非尼对比安慰剂在索拉非尼进展后的肝细胞癌患者中的作用。瑞戈非尼组的中位总生存为10.6个月（95%CI：9.1～12.1），而安慰剂组为7.8个月（95%CI：6.3～8.8）（HR＝0.63，95%CI：0.50～0.79）（表1）[14]。基于此研究的结果，瑞戈非尼被推荐为肝细胞癌患者的二线治疗选择。

另有多项临床研究评估了作用于VEGF通路的其他药物。雷莫卢单抗是一种全人源化的单克隆抗体（IgG1），REACH研究比较了雷莫卢单抗与安慰剂在晚期肝细胞癌中的作用。雷莫卢单抗组的中位总生存为9.2个月（95%CI：8.0～10.6），而安慰剂组为7.6个月（95%CI：6.0～9.3）（HR＝0.87，95%CI：0.72～1.05，P＝0.14）[15]。亚组分析提示血清AFP升高的患者可能获得更多的生存获益，因此后续的REACH-2研究比较了雷莫卢单抗对比安慰剂在AFP≥400 ng/ml的患者中的作用。雷莫卢单抗可以带来生存获益，中位总生存分别为8.5个月∶7.3个月（HR＝0.71，P＝0.0 199），雷莫卢单抗组疾病控制率为59.9%（53.1%～66.7%）[16]（表1）。基于这两项研究的结果，雷莫卢单抗获批用于索拉非尼治疗进展且AFP≥400 ng/ml的患者。

卡博替尼抑制多种酪氨酸激酶，其中包括血管内皮生长因子1、2、3、MET以及AXL。Celestial研究是一项Ⅲ期临床研究，比较了卡博替尼与安慰剂在至少接受了一种系统性治疗的肝细胞癌患者中的作用。卡博替尼组的中位总生存为10.2个月，安慰剂组则为8.0个月（HR＝0.76，95%CI：0.63～0.92，P＝0.005）[17]（表1）。

2.2.3　免疫治疗　虽然在其他实体瘤中，免疫检查点抑制剂显示出了令人振奋的疗效，但其在肝细胞癌中的作用仍未明确。CheckMate040是一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究，该研究入组了应用索拉非尼进展或无法耐受治疗的肝功能Child-Pugh A或B的晚期肝细胞癌患者，研究结果显示纳武单抗可以带来较好的疗效。纳武单抗3 mg/kg组剂量扩展阶段的客观缓解率（objective response rate，ORR）为20%（95%CI：15～26），而剂量递增阶段为15%（95%CI：6～28）[18]。令人失望的是，纳武单抗对比索拉非尼应用于晚期肝细胞癌一线治疗的Ⅲ期、随机研究——CheckMate459研究，并没有达到预设的以总生存为主要研究终点的统计学显著性（HR＝0.85，95%CI：0.72～1.02，P＝0.0752）[19]。

与此相似，KEYNOTE-224研究了在索拉非尼治疗后进展的肝细胞癌患者中应用帕博利珠单抗的作用。所有入组患者的肝功能分级为Child-Pugh A。帕博利珠单抗治疗的ORR为17%（95%CI：11～26），而在PD-L1表达阳性的患者中，ORR更是达到了32%[20]。然而，后续进行的二线治疗对比索拉非尼的KEYNOTE-240研究也没有达到预设的主要研究终点（HR＝0.78，95%CI：0.611～0.998）[21]。

2.2.4　正在进行中的晚期肝细胞癌的临床研究　由于肝细胞癌患者人数庞大，且缺乏令人满意的治疗选择，目前有很多药物正在进行临床研究，笔者筛选了部分研究进行讨论。

阿帕替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其选择性的抑制VEGFR2。在一项二线治疗的Ⅱ期临床研究中，阿帕替尼组的中位总生存时间为9.8个月[22]。目前正在进行一项Ⅲ期随机临床研究（NCT02329860）。

另一项正在进行的研究是KEYNOTE-394（NCT03062358），该研究在亚洲患者中比较帕博利珠单抗联合最佳支持治疗（best supportive care，BSC）与BSC在二线治疗中的作用。

SHR-1210是一个处于研究阶段的PD-1抗体。一项Ⅱ期随机研究（NCT02989922）比较了SHR-1210 3 mg/kg Q2w与SHR-1210 3 mg/kg Q3w在晚期肝细胞癌二线治疗中的作用。该研究的初步结果显示ORR为13.8%。更重要的是，对于SHR-1210治疗有反应的患者其疗效持续时间较长，6个月的生存率为74.7%[23]。

也有许多研究评估了联合治疗在晚期肝细胞癌中的价值。例如一项Ⅰ期临床研究就将阿特珠单抗联合贝伐珠单抗应用于未经治疗的实体瘤患者，其中包括晚期肝细胞癌患者。在已经接受治疗的103例患者中，由独立评审评估的ORR为27%，疾病控制率为77%，有26%的患者达到了中位缓解时间（≥12个月）[24]。目前，采用同样方案的Ⅲ期、随机的IMbrave150研究正在进行中（NCT03434379）[25]。

KEYNOTE-524探索了帕博利珠单抗联合乐伐替尼作为肝细胞癌一线治疗的作用。应用此联合方案的Ⅰ期临床研究结果显示ORR为26.9%（95%CI：11.6～47.8）[26]。

3　结论

在经历了索拉非尼获批后长达10年内多项令人失望的研究后，有6个新的药物在近2～3年获批用于晚期肝细胞癌的治疗，其涵盖了晚期肝细胞癌治疗的一线到二线/三线。每一种药物单独应用带来的获益都比较有限。而当将这些药物联合应用时，其带来了在晚期肝细胞癌治疗中前所未有的多样选择。索拉非尼和乐伐替尼被推荐作为晚期肝细胞癌的初始治疗。而在二线/三线治疗中，可以选择瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗、纳武单抗及帕博利珠单抗[27]。如何选择这些药物治疗的顺序且将毒性降到最低并获益最大是肿瘤学家在晚期肝细胞癌治疗中面临的全新挑战。

参考文献（略）