肺癌合并间质性肺炎药物治疗研究进展

间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是一种呼吸功能进行性恶化的疾病。ILD是肺癌发生的独立危险因素，流行病学研究表明多达22%的ILD患者最终发展为肺癌，其风险约是普通人群的5倍。ILD与肺癌之间有着共同的致病机制，虽然ILD与肺癌之间存在广泛的流行病学和机制联系，但是对这类特殊患者的治疗却缺乏更为广泛的深入探讨。在肺癌合并间质性肺病（lung cancer associated with ILD，LC-ILD）患者中，各种抗癌治疗都可能诱导ILD的急性加重（AE-ILD）的发生。虽然合并ILD的早期肺癌患者可以通过手术进行治疗，但术后有AE-ILD的风险。鉴于放疗在LC-ILD患者中有着较高的急性加重风险，这类患者应避免使用局部放疗。由于大多数肺癌的药物临床试验均排除了ILD患者，因此目前仍没有LC-ILD的标准药物治疗方案。相关研究综述如下：

细胞毒性药物

有研究表明化疗是NSCLC-ILD患者的有效治疗方法，但化疗可能与较高的AE-ILD发生率有关。最近在相关研究中发现，进行化疗的LC-ILD患者相较于仅进行最佳支持治疗（best supportive care，BSC）的LC-ILD患者有更长的总生存期（OS）（14.3个月 vs 7.2个月），并且BSC组患者均可接受化疗，表明化疗在这类患者中是有效的。由于AE-ILD是影响LC-ILD患者生存的首要因素，因此在对这类患者进行化疗之前，评估AE-ILD的发生风险非常重要。一项回顾性研究发现普通型间质性肺炎患者（usual interstitial pneumonia，UIP）比非UIP患者的化疗相关AE-ILD发生率更高（30% vs 8%，P=0.005）。具有UIP模式的患者对类固醇药物和免疫抑制剂的敏感性都更低，并且有着更高的AE-ILD死亡率。因此，针对UIP模式的肺癌患者，化疗时需要密切监测以防AE-ILD的发生。

酪氨酸激酶抑制药

近年来，有关NSCLC驱动基因的研究取得了一定进展。60%-70%的NSCLC患者可检测出驱动基因突变，促成了酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）的发展。虽然在有驱动基因突变的患者中，靶向治疗比传统化疗更有效，但有系统评价表明表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂吉非替尼和厄洛替尼暴露与ILD的风险显著增加有关（RR=1.53），其中有1.5%的患者发生吉非替尼相关的ILD，0.9%的患者发生厄洛替尼相关的ILD。

免疫检测点抑制剂

Nivolumab是一种人免疫检验点抑制药抗体，可抑制PD-1受体，提高抗肿瘤免疫力。一些回顾性研究发现先前存在ILD会显著增加免疫治疗相关肺炎发生的风险，同时会更早发生肺炎（1.3个月 vs 2.3个月），但是这部分患者的生存结局较好，这可能和较高的激素治疗应答率有关。另外多项研究表明免疫治疗相关不良反应（包括肺炎）和肺癌治疗的临床获益有关。而PD-1相关性肺炎对比吉非替尼相关性肺炎有着更高的激素治疗应答率和更低的死亡率。一些案例报道，使用PD-1单抗治疗的LC-ILD患者没有出现ILD恶化，并且部分患者获得了持续的免疫应答。在一项评估6例NSCLC-ILD患者使用Nivolumab的安全性研究中，没有患者发生AE-ILD，并且有3例患者出现部分缓解。因此我们认为虽然在LC-ILD患者中免疫相关肺炎的发生风险更高，但是免疫相关肺炎是可以控制的，若在治疗早期做好密切监测，免疫治疗有望成为这部分患者的治疗选择。

抗血管生成药物

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被认为在AE-ILD的发病过程中扮演着重要角色。新血管生成是组织损伤后愈合的基本过程。在动物实验中，通过抑制VEGF可减少博来霉素诱导的肺损伤和纤维化。

贝伐珠单抗是全球第一个上市的抗肿瘤VEGF单克隆抗体药物，并且是目前唯一批准用于晚期或复发性NSCLC一线治疗的抗血管生成药物。两项回顾性研究表明卡铂和紫杉醇联合贝伐珠单抗是安全有效的，并且没有增加NSCLC-ILD患者AE-ILD的发生率。最近一项研究表明一线化疗药联合贝伐珠单抗可以降低NSCLC-ILD患者化疗相关AE-ILD的风险，并且贝伐珠单抗组对比非贝伐珠单抗组有着更长的无进展生存期（PFS）（8.0个月 vs 4.3个月，P=0.026）。

尼达尼布是一种小分子三联血管激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体以及成纤维细胞生长因子受体。II期/III期临床试验已经证明了该抑制剂治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者的疗效和安全性。有研究结果表明，尼达尼布联合多西他赛是晚期NSCLC患者的有效二线治疗方案，尤其是对于腺癌患者。而尼达尼布联合化疗在LC-ILD患者中的疗效及安全性尚不清楚。