难治性咳嗽的超说明书治疗方法

        以下介绍一下难治性咳嗽的超说明书治疗方法。患者朋友切记，咳嗽不好，一定要找专业医生就诊后才可以采取以下治疗用药方案。
        目前,难治性咳嗽仍然是困扰临床医师的大难题。处理时主要以达到降低患者咳嗽敏感性、提高患者咳嗽相关生活质量为目标,包括药物治疗手段及非药物治疗手段。国外已相继开展了多项随机双盲安慰剂对照试验,以评估相关药物在难治性咳嗽中的治疗效果。
        1、中枢性治疗靶点
        可待因、吗啡等是目前已知的具有较强镇咳作用的药物,由于其具有定的成瘾性,在临床的应用受到一定的限制。Morice等在一项安慰剂对照、双盲、交叉研究中,观察了27例难治性咳嗽患者,结果表明,每天2衣缓释硫酸吗啡(每次5mg)治疗4周后,患者每天咳嗽严重程度积分减少40%,而患者吸入枸橼酸的咳嗽激发试验提示其咳嗽敏感性未见显著变化,在整个治疗过程中,患者对吗啡具有较好耐受性且未出现严重的不良反应。中枢神经调节因子类药物如神经递质γ-氨基丁酸(GABA)受体激动药在难治性咳嗽中的应用已有报道,主要包括加巴喷丁(Gabapentin)、阿米替林(Amitriptyline)、巴氯芬(Baclofen)等。Jeyakumar等在另外一项随机对照试验中纳入28例慢性咳嗽患者,分为阿米替林治疗组及可待因/愈创甘油醚组,结果显示,阿米替林治疗组咳嗽相关生活质量(QoL)改善率明显高于可待因/愈创甘油醚组。
        加巴喷丁是美国Warner-Lanbert公司首先开发的抗癫痫药,于1993年首次在英国上市。加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药,它是γ-氨基丁酸的衍生物,药理作用与现有的抗癫痫药不同,最近研究表明加巴喷丁的作用是改变γ-氨基丁酸代谢产生的。Chung等认为谷氨酸和γ-氨基丁酸受体可以作为潜在的咳嗽治疗靶点。在多项RCT研究和综述的回顾中,也发现加巴喷丁可以显著改善患者咳嗽和生活质量,并作为药物推荐应用于治疗难治性咳嗽的治疗中去。Bonnet等报道了1例76岁女性难治性咳嗽伴有重度抑郁的患者,使用加巴喷丁治疗后,其咳嗽症状、抑郁等情况明显好转,并且其咽喉高敏感性、精神状态等也有明显改善。Bastian等在一项包含32例难治性咳嗽患者的回顾性队列研究中发现,在分别使用阿米替林、地昔帕明和加巴喷丁后,有78%(18例中14例)、73%(15例中11例)和83%(12例中10例)的患者咳嗽症状得到明显缓解,其中加巴喷丁的缓解率最高。Van等在一项募集了51(87%女性)例特发性咳嗽患者的队列描述分析研究中发现,35例患者服用加巴喷丁后有效果,咳嗽积分有所改善(2.8/10),其中有20例患者的咳嗽症状明显缓解。Ryan等在一项随机、双盲、对照研究中观察了62例难治性慢性咳嗽患者,结果显示,加巴喷丁(递增剂量,最大为1800mg)治疗8周后,患者咳嗽相关生活质量,咳嗽频率及咳嗽严重程度(VAS评分)较安慰剂组均显著下降,而且患者能较好耐受加巴喷丁的不良反应。Norris等在包含12例伴有感觉神经障碍患者(主要以慢性咳嗽、持续性发声困难和喉痉挛症状为主)的回顾性病例分析研究中发现,使用中等剂量的阿米替林(25mg每天1次)或加巴喷丁(300mg,每天3次)的神经调节剂治疗,83%的患者慢性咳嗽症状明显好转。Lee等报道了28例以咳嗽或清喉为主要症状的感觉神经病变的患者服用加巴喷丁(每天100~900mg)后,有68%的患者症状获得了缓解。
        巴氯芬为骨骼肌松弛药,可能干扰兴奋性神经递质释放,抑制脊髓突触间的传导。巴氯芬能激活GABA-β受体,降低脊髓单突触或多突触的反射电位及脊髓后根与后根间的反射电位,产生骨骼肌松弛作用。国内Xu等报道了一项巴氯芬用于难治性胃食管反流性咳嗽的研究,16例患者给予时长8周、巴氯芬(20mg,每天3次)的治疗,共有12例患者完成治疗,其中56.3%的患者(包含6例酸反流患者和3例非酸反流患者)咳嗽消失或者症状改善。此外Diepingaitis关于巴氯芬治疗咳嗽进行了多项研究,他于1996年首次报道了使用巴氯芬治疗ACEI诱发的重度持续性咳嗽患者,结果显示,所有患者咳嗽程度都有所下降,平均在服用第4天起效,在10.7天效果最显著。在Dicpingitis等报道的巴氯芬治疗慢性咳嗽的病例中，2例难治性慢性患者在使用巴氯芬后咳嗽频率及严重程度均下降,辣椒素咳嗽敏感性亦显著升高。在一项前瞻性非随机对照试验中,12例伴有慢性脊髓损伤服用巴氯芬的患者,相对于对照组脊髓损伤的患者来说,其咳嗽阈值明显提高(即咳嗽敏感性下降);在一项健康受试者随机双盲研究中,将41例受试者随机分为3组,分别给予巴氯芬(20mg,每天1次)、巴氯芬(10mg,每天1次)和安慰剂,分别在14天和28天给予咳嗽敏感性检测,服用20mg,每天1次巴氯芬的受试者咳嗽敏感性显著降低,而其余2组受试者咳嗽敏感性无明显改变;而在另外1项随机双盲对照研充中,给予10例受试者巴氯芬(10mg,每天3次)和10例受试者安慰剂服用,结果发现,给予巴氯芬(10mg,每天3次)的受试者咳嗽敏感性也显著降低。与此类似,国内徐镶怀等报道了3例胃食管反流引起的难治性慢性咳嗽患者,在尝试抗反流治疗无效后,均给予服用巴氯芬(20mg,每天3次)代替抗反流药物,3例患者服用1-4周后咳嗽症状明显缓解,咳嗽症状积分及辣椒素咳嗽敏感性均显著下降。
        2、外周性治疗靶点
      外周性镇咳药物也称为未梢镇咳药,主要通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经及效应器中的某一环节起到镇咳作用,针对交感传入C纤维分布的咳嗽相关受体的分子靶向药物如P2X3受体拮抗药、TRPV1受体拮抗药已相继被应用于难治性咳嗽的治疗研究中。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究中,现察了P2X3受体拮抗药AF-219对难治性咳嗽患者的作用效果,纳入24例患者,口服AF-219,每天2次(每次剂量600mg),结果显示,服用AF-219后未出现严重不良反应,用药组患者24小时咳嗽频率下降75%,日、夜间咳嗽严重程度VAS积分显著改善。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中应用口服TRPV1受体拮抗药S B705498治疗难治性咳嗽患者,共观察了21例难治性咳嗽患者,单一剂量用药(600mg),结果显示,服用拮抗药S B705498组患者的辣椒素咳嗽敏感性显著下降,而24小时咳嗽频率、咳嗽严重程度及咳嗽相关生活质量无明显改善。此外,TRPM8受体激动药薄荷醇亦被应用到慢性咳嗽的治疗研究中。一项吸入薄荷醇的随机双盲试验,共纳入慢性咳嗽患者14例,结果显示吸入薄荷醇组患者辣椒素咳嗽敏感性显著低于吸入安慰剂组。回顾性分析了165例成年患者雾化吸人利多卡因治疗难治性咳嗽的疗效,结果显示患者治疗后咳嗽症状VAS积分显著降低;在完成治疗的92例患者中，49%的患者咳嗽症状得到缓解。其他外周镇咳药物如选择性大麻素受体激动药(CB2agonists)、钾离子通道开放药(Maxi-KChannel)等被证实能起到一定的镇咳作用,其中大部分为临床前期研究,仍亟待高水平临床研究评估其安全性及有效性。
        再次友情提醒，咳嗽不好转，一定要找专业医生就诊后才可以采取以上治疗用药方案。