淀粉样变病的胃肠道表现

症状

胃肠道：可以出现全胃肠道受累，以胃部和 小肠受累多见。可以表现为上腹不适、消化不良、 腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。直接活检证实并有相关症状

1、胃：症状有恶心、呕吐和上腹部痛。胃蠕动功能有严重障碍，加之胃张力减低，甚至发生胃瘫(自主神经受累)，从而使胃排空延迟，食物潴留而使患者常感上腹饱胀和食欲减退。有些病人有胃溃疡、呕血和胃出口阻塞。 

2、肠：大、小肠肠壁肌肉中均有淀粉样蛋白沉着，加之神经和血管壁受累而引起便秘、腹泻、严重吸收不良，甚至导致脂肪下痢；由于小肠缺血可引起肠坏死和缺血性结肠炎。肠黏膜常有溃疡而有慢性渗血。极少数病人可发生肠穿孔，横结肠淀粉样蛋白沉积而形成的假性肿瘤而引起肠阻塞。

 

病因

淀粉样变病的胃肠道表现病因目前尚不明确，但可能与以下因素有关：

1.理化因素： 在动物实验中，可用细菌毒素如大肠埃希杆菌内毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血浆球蛋白、甲胆蒽、胶状硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射线等理化因素来制造淀粉样变性的模型，不过最常用的是酪蛋白，将10%酪蛋白5ml给兔子做皮下注射，每周2次，3个月后即可发生淀粉样变性。 

2.免疫因素： 淀粉样物沉积多伴有慢性或复发性感染或炎症性疾病如结核、瘤性麻风、梅毒等疾病，但不同国家和地区的发病率差别很大。据报道，印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变性系结核病引起，而北美极少。瘤性麻风伴发淀粉样变性以非洲、印度、东南亚、南美等地多见，发病率为3%ｖ33%。其他如慢性骨髓炎、烧伤、截瘫伴褥疮、慢性肾盂肾炎、血吸虫病、囊性纤维化等疾病也较常并发此病。皮下注射海洛因（二醋吗啡）致慢性化脓性皮肤感染，以及有报道继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷病毒感染有关，这些都支持了淀粉样物是抗原-抗体反应之结果，抗原-抗体复合物的直接沉积，或是过量的抗原-抗体反应时，淀粉样物是抗体合成中的副产品。有的研究还指出，在这过程中补体起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可见淀粉样变性，最常见的是类风湿性关节炎，有报道1000例类风湿性关节炎患者随访10年后有3.1%因并发淀粉样变性而死亡；其次为强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、进行性硬化症、Still病、银屑病关节炎、Reiter综合征、结节性多动脉炎、舍格伦综合征(干燥综合征)、Behcet病、溃疡性结肠炎、Crohn病及Wipple病等。 有学者认为，淀粉样物是一种生理性物质，正常人体内存在微量，且随年龄增长而增多。一旦T细胞功能减退而B细胞功能亢进，则淀粉样物产生就过多，会导致病理改变；或者是B细胞功能有缺陷，产生异常轻链，因其溶解度低而易沉积于组织中，造成淀粉样变性。实验表明，胸腺先天性发育不全时，淀粉样变性的诱发时间缩短，说明了T细胞功能在发病中的重要性。

3.遗传因素： 临床上，淀粉样变性常见于某些遗传性疾病如家族性地中海热、家族性淀粉样物多神经病变、家族性淀粉样物心肌病，中枢神经系统病变如Alzheimer病、Down综合征和遗传性大脑出血性淀粉样变性等，因而认为淀粉样变性与遗传有一定关系。

4.浆细胞疾病： 若干浆细胞疾病会发生淀粉样变性，如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病等。Osserman等强调了Bence-Jones蛋白与淀粉样变性间的关系，认为淀粉样变性患者的Bence-Jones蛋白具有较大的与某些正常组织相结合的倾向，称之为致淀粉样物Bence-Jones蛋白。Glenner等通过氨基酸序列研究证实了某些淀粉样物纤丝和Bence-Jones蛋白的可变区相同，故轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关。Glenner等还用胃蛋白酶(pH 3.5，37?)消化单株Bence-Jones蛋白，制造淀粉样物纤维，结果具有淀粉样物的典型电镜改变和特征性的染色反应。在AL蛋白中，γ轻链与淀粉样变性的关系比β轻链更为密切，γ轻链也有?-折叠式结构。

5.肿瘤性疾病： 有不少恶性肿瘤患者常并发淀粉样变性，如Hodgkin病、恶性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴结病、重链病，以及直肠、肺、肝、肾及食管的癌症都可发生继发性淀粉样变性。 

6.其他： 长期血液透析致AH蛋白过度增加亦可伴发继发性淀粉样变性。

 

检查

1、实验室检查：血、尿中存在单克隆免疫球蛋白

2、胃肠道专科检查：大便潜血、胃排空扫描（如果存在胃轻瘫）、超声或CT扫描

2、组织活检：组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性（偏振光下可见苹果绿双折光）；

3、免疫组化：沉积物经免疫组化、免疫荧光、 免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积；

 

诊断

PAL的诊断要满足以下5条标准：

①具有受累器官的典型临床表现和体征

②血、尿中存在单克隆免疫球蛋白

③组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性（偏振光下可见苹果绿双折光）

④沉积物经免疫组化、免疫荧光、 免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积；⑤除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病

 

治疗

治疗原则：目前治疗淀粉样变病的胃肠道表现的主要方法是化疗联合 自体外周造血 干细胞移植，可延长患者的生存时间并提高其生存质量。

一、化疗： 

1 硼替佐米为主的化疗方案： 硼替佐米在AL型淀粉样变性中已得到了广泛的应用。含硼替佐米的方案可作为新确诊患者和复发患者的一线治疗方案。硼替佐米联合地塞米松(BD)和环磷酰胺＋硼替佐米＋地塞米松(CyBorD)是临床最常用的两种方案。

2、来那度胺为主的化疗方案： 来那度胺治疗AL型淀粉样变性有一定的疗效，但毒性较明显。主要的不良反应为血细胞减少、疲劳、抽搐和皮疹，治疗过程中有86%的患者发生3级或以上的不良反应，因此推荐的起始剂量是15mg/d。对于复发的患者，来那度胺＋地塞米松方案也有疗效，但即使从15 mg/d起始，也有50%的患者发生3级或以上的不良反应。来那度胺＋地塞米松治疗的患者中，总体血液学缓解率为38%～47%，其中5%～16%达到CR，中位总体生存率的范围为1～2年。来那度胺＋环磷酰胺＋地塞米松方案的研究结果显示，该方案的血液学缓解率约60%，CR率仅为5%～11%，患者的中位总体生存率为17～38个月。 

3 、沙利度胺为主的化疗方案： 在使用含沙利度胺的方案时需警惕治疗相关的毒性。建议以50 mg/d开始使用，如能耐受再缓慢加量。基于沙利度胺的方案包括沙利度胺＋地塞米松(TD)、CTD等。 一项采用TD方案治疗31例患者的研究中，48%的患者达到血液学缓解，26%达到器官缓解，中位缓解时间为3.6个月。在CTD方案的前瞻性研究中，65例患者中74%达到血液学缓解，其中21%为CR。中位随访22个月后，从治疗开始的中位总体生存率为41个月。 

4 、马法兰为主的化疗方案： 在新药时代，马法兰＋泼尼松(MP)方案已不再是最优方案。但地塞米松代替泼尼松后缓解率和总体生存率有明显提高。Palladini等报道了他们在不符合移植标准的患者中的马法兰＋地塞米松(MDex)治疗经验。血液学缓解率为67%，其中CR为33%，器官缓解率为48%。这些患者的中位总体生存率为5.1年，无进展生存期为3.8年。MDex的价值在一个前瞻性随机试验中得到进一步确认，试验将100例患者随机分配至自体干细胞移植组，或MDex组。结果显示MDex组的中位生存期为57个月，而对照组仅有22个月。

二、自体外周血造血干细胞移植(APBSCT) ：APBSCT在AL型淀粉样变性中有着确切的疗效。对于初治的患者，首先要评估患者是否适合行APBSCT治疗，符合条件的患者应将APBSCT作为患者的一线治疗方案。 

1、APBSCT的移植标准： 应根据患者肌钙蛋白水平、血压、肾功能和生理年龄选择APBSCT候选患者。适合移植的患者条件包括：年龄≤70岁，体能状态评分(ECOG)≤2，TnT<0.06μg/L，收缩压≥90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1(不含长期透析患者)，心功能NYHA分级1～2级，严重受累重要器官(肝、心脏、肾或自主神经)≤2个。 

禁忌证包括：TnT>0.06μg/L；严重的自主神经病变；淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血；严重的肾功能不全；年龄>70岁；反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出；ECOG评分>2。 

2、移植前诱导治疗：不普遍推荐骨髓浆细胞比例<10%的患者(无MM的AL型淀粉样变性)在APBSCT前进行诱导治疗。推荐骨髓浆细胞比例≥10%的患者在APBSCT前进行诱导治疗。国内研究发现，对于进行2个疗程的硼替佐米＋地塞米松(BD)诱导治疗联合APBSCT和仅进行APBSCT的患者，1年内达到CR的比例分别为65%和36%，2年总体生存率分别为95%和69%，2年无进展生存率分别为81%和51%，结果表明BD方案的诱导治疗可以改善患者的预后。一项前瞻性试验随机分配患者在ASCT前进行2个疗程的口服马法兰＋泼尼松(MP)治疗或直接进行APBSCT，中位随访45个月后，2组间总体生存率差异无统计学意义。同样，一项Ⅱ期临床试验表明APBSCT前进行长春新碱＋多柔比星＋地塞米松化疗2～6个疗程并不能提高血液学缓解率。

三、对于胃肠道症状明显，不能正常进食的营养不良患者，可以进行全胃肠外营养支持。

 

预后

本病总体预后较差，因为确诊为本病时，往往胃肠道都已经严重损伤了，所以，多数病人诊断后，如不进行治疗，一般只能生存2-3年；如果诊断时胃肠道明显受损，通常只能生存半年左右。但积极规范化治疗可以改善预后，提高社会质量。

 

预防

由于淀粉样变性病病因不清,所以没有方法预防原发性淀粉样变病. 继发性淀粉样变性病只能通过预防或有效的治疗引发淀粉样变性病的炎症疾病。戒烟酒，避免辛辣刺激，保持良好情绪，适当的运动提高自身免疫力。