绝经期泌尿生殖系综合征的阴道雌激素治疗

绝经期泌尿生殖系综合征（genitourinary syndrome of menopause, GSM）是绝经期女性低雌激素状态造成的外阴阴道和膀胱-尿道改变。包含一系列与雌激素和其他性类固醇激素水平减少相关的症状和体征，包括大阴唇/小阴唇、阴蒂、阴道前庭/阴道口、阴道、尿道和膀胱的改变。其症状可能包括但不局限于：生殖道症状（干涩、烧灼感和刺激感）；性行为方面的症状（缺乏阴道润滑作用、性交不适或疼痛，以及性功能受损）；泌尿道症状（尿急、排尿困难和复发性泌尿道感染）。

由于GSM可导致一系列不良结局，长期治疗对多数患者很有必要，治疗不仅可缓解症状，还可预防可能发生的性功能障碍、性交后出血及反复泌尿道感染等更麻烦的问题。那么，都有哪些方法可以用于绝经期泌尿生殖系综合征（GSM）的治疗呢？

 二、阴道雌激素治疗 

保湿剂和润滑剂对有持续性不适症状的GSM无效时，最主要的治疗方法是阴道雌激素治疗。阴道雌激素治疗能有效改善外阴阴道干涩或不适症状（烧灼感、瘙痒、刺激）、组织脆弱（可能导致性交后阴道出血或裂隙）或性交痛。若患者雌激素水平低且有中至重度阴道萎缩症状时，低剂量的阴道雌激素是最有效的疗法，可以在没有雌激素治疗禁忌证（例如雌激素依赖性肿瘤）的情况下使用。

充分的雌激素治疗可恢复正常阴道酸性pH值及微生物菌群、使阴道上皮增厚、增加阴道分泌物，并减轻阴道干涩及其引起的性交痛。如果阴道分泌物异常的原因仅为雌激素水平过低，那么阴道雌激素也可能有效。若阴道雌激素治疗后仍持续存在阴道分泌物异常，则应评估患者有无其他阴道炎病因。此外，雌激素治疗对泌尿道有益处，包括减少泌尿道感染和膀胱过度活动症状（如尿频、尿急）的发生率。但单纯雌激素治疗无法改善急迫性尿失禁和压力性尿失禁。阴道雌激素治疗很少引起不良反应。

阴道雌激素治疗可导致雌激素经吸收进入血循环，但与口服或经皮雌激素治疗相比，其吸收进入血循环的程度较轻。应用低剂量雌激素制剂会使血清雌二醇水平略高于绝经后女性的平均水平（约5pg/mL）。对于相同剂量的雌激素，经阴道给药后血清雌二醇及雌酮的水平低于口服雌激素后（一项有关结合雌激素的研究显示低30%）。但当患者存在雌激素依赖性肿瘤或风险较高时，阴道雌激素治疗应谨慎使用。适当筛选的患者可在子宫内膜癌治疗后使用低剂量阴道雌激素治疗，但该治疗在乳腺癌患者中的应用需视具体情况而定。

北美绝经学会建议至少在性行为前12小时进行阴道雌激素给药，以免性伴侣吸收雌激素。然而，没有数据支持在一定时间内避免性行为以防性伴侣暴露于女方所用低剂量阴道雌激素的做法。在性交过程中接触性伴侣的阴道雌激素乳膏一般不会对男性造成临床问题。

市售的阴道雌激素制剂包括结合雌激素（乳膏）和雌二醇（乳膏、片剂、胶囊和阴道环）。欧洲和其他一些国家也有雌三醇乳膏或栓剂销售。一项系统评价纳入了19项评估局部雌激素治疗的随机试验，共包括4000多例女性，结果发现雌激素乳膏、置入剂和阴道环均对阴道萎缩症状的缓解作用相似。全身吸收最少的阴道雌激素制剂是4μg或10μg雌二醇片剂/胶囊及7.5μg/d雌二醇环标准方案。将低剂量阴道雌激素定义为，在≤0.5g的乳膏中，雌二醇含量≤50μg或结合雌激素≤0.3mg。其他剂量的结合雌激素乳膏（1.0g乳膏中结合雌激素的含量≥0.625mg）及阴道雌二醇乳膏据认为是较高剂量制剂。血清雌激素水平较高可能会导致子宫内膜增生。

应根据全身性吸收效应、患者偏好、方便程度及费用选择雌激素剂型。对存在外阴萎缩症状（如裂隙）的女性使用乳膏，以便也涂抹萎缩的外阴区域。当外阴萎缩改善后，根据患者的偏好，将乳膏换为阴道置入剂或阴道环。对于其他女性，开始时使用阴道置入剂，如果需长期治疗且患者愿意使用阴道环或起初不愿意但试用后无不适感，可换为阴道环。

（1）雌激素片剂或胶囊现有两种规格的雌二醇阴道置入剂：10μg或4μg。25μg片剂已于2010年停用。其用法为：置入阴道，一日1次，持续使用2周，之后改为一周2次。

随机试验表明，10μg雌二醇置入剂可有效缓解阴道症状。虽然10μg雌激素的效果显著高于安慰剂，但一项随机试验发现，与25μg相比，10μg在初期诱导上皮成熟、缓解阴道症状、降低pH值及改善泌尿生殖道萎缩的效果似乎稍弱。另一项随机试验（n=764）比较了4μg、10μg、25μg雌二醇与安慰剂，结果发现这3种剂量对GSM症状的效果均优于安慰剂。这3种剂量的疗效非常相似。这3种剂量治疗2周后，性交痛均得以改善。阴道干涩在10μg和25μg药物治疗2周后改善，在4μg药物治疗6周后改善。阴道刺激和/或瘙痒在10μg和25μg药物治疗12周后改善，但4μg药物治疗未带来改善。

（2）雌激素阴道环雌二醇浸渍的硅橡胶环可在阴道内局部释放雌激素。该环设计为每日向阴道释放7.5μg雌二醇，持续90日，之后由医生或患者更换新的阴道环。有关低剂量雌二醇环的前瞻性研究显示，症状改善情况与口服雌激素相当，阴道细胞学指标恢复至类似绝经前女性的状态。阴道环耐受性良好且不妨碍性交；然而，对于之前曾进行子宫切除术的女性，有时存在阴道环留置问题。

（3）雌激素乳膏阴道雌激素乳膏对阴道萎缩有明确疗效。相关研究均发现，绝经后女性每日阴道内使用0.5g结合雌激素后，阴道细胞学可改善至正常绝经前状态。

雌激素剂量随乳膏用量而变化，乳膏管配有带不同剂量刻度的涂药器，以便患者按规定剂量使用。用法是开始一日1次，持续2周，之后改为一周2次。低于生产商推荐剂量的雌激素乳膏通常就足以缓解症状。症状更严重时，最初可采用推荐剂量范围的高值，然后在症状改善时减少剂量或改为低剂量方案（片剂、胶囊或阴道环）。治疗目标是缓解症状，因此患者通常能在达到目标后确定最低有效剂量。

● 拮抗性孕激素的使用：

使用最低剂量制剂治疗阴道萎缩时，即低剂量环或片剂/胶囊生产商推荐的方案（一周2-4次），很可能无需孕激素来预防子宫内膜增生或癌症。

雌激素乳膏可能会升高血清雌激素水平，雌二醇乳膏或结合雌激素乳膏剂量超过0.25g、一周2次时，需要使用拮抗性孕激素。其对子宫内膜肿瘤形成的总体影响可能取决于使用剂量和治疗持续时间。无论使用何种剂量的雌激素，均应酌情对绝经后出血的女性进行评估。可以通过超声或活检评估阴道雌激素制剂对子宫内膜的影响。与阴道雌激素乳膏联合使用的口服孕激素方案一般为每日给药，每月连用10-12日。可用的孕激素包括甲羟孕酮（如，10mg）、醋炔诺酮（如，5-10mg）、微粒化黄体酮（如，200mg）等。

● 治疗效果和治疗持续时间：

根据经验，症状通常在开始阴道雌激素治疗2-4周后改善。改善症状及维持改善所需的治疗持续时间因患者而异，应根据患者阴道萎缩症状的严重程度而定。虽然截至目前的临床试验随访时间均未超过1年，但鉴于不良反应的风险较低，低剂量阴道雌激素治疗可无限期使用。较大剂量阴道雌激素治疗或全身雌激素治疗的持续时间应根据治疗的获益和风险决定。

● 同时接受全身性雌激素治疗的女性：

对于单纯治疗阴道萎缩症状的女性，应给予低剂量的阴道雌激素治疗（低剂量阴道给药），而非全身雌激素治疗（口服、经皮给药或较高剂量阴道给药）。北美绝经学会的指南提出，仅存在泌尿生殖道萎缩时，通常推荐局部阴道雌激素治疗；患者在接受全身雌激素治疗时，应询问有无持续性萎缩症状。

对于因其他绝经期影响（如，血管舒缩症状）正在接受全身雌激素治疗的女性，如果阴道萎缩症状缓解不足，可加用低剂量阴道雌激素治疗。全身性雌激素治疗还可以预防/治疗骨质疏松症，但雌激素不是该病的一线治疗。低剂量阴道雌激素不太可能对骨质疏松有效，但据一项研究报道，低剂量阴道雌二醇（7.5μg/24h）减少了绝经后女性的骨质吸收，提示该疗法可能具有全身效应。

优选阴道雌激素是因为其能有效缓解GSM症状，以及绝经期使用全身性雌激素治疗的风险较高。一项meta分析纳入了58项针对泌尿生殖道萎缩女性的对比研究，结果发现阴道雌激素组中报告症状缓解的患者比例显著高于口服雌激素组。观察性数据表明，阴道雌激素疗法的有效率为80%-90%，全身雌激素疗法的有效率约为75%。此外，全身雌激素加孕激素治疗的乳腺癌和血栓形成风险高于安慰剂；某些风险会随孕激素是否与雌激素联用而异。

综上，阴道雌激素治疗能有效改善外阴阴道干涩或不适症状、组织脆弱或性交痛。若患者雌激素水平低且有中至重度阴道萎缩症状时，低剂量的阴道雌激素是最有效的疗法。市售的阴道雌激素制剂包括结合雌激素（乳膏）和雌二醇（乳膏、片剂、胶囊和阴道环）等，应根据全身性吸收效应、患者偏好、方便程度及费用选择雌激素剂型。