低分子肝素防治自然流产中国专家共识（2018）
2018年10月09日 3450人阅读 返回文章列表
低分子肝素(LMWH)是一类高效、相对安全的糖类抗凝剂。为了进一步指导和规范LMWH在自然流产防治中的应用，妇产科学、生殖医学、风湿免疫病学以及药理学等领域的相关专家根据国内外的研究进展，结合我国的实际情况，针对LMWH防治自然流产的适应证、剂量、疗程、监测等方面进行了充分讨论，并制定了该共识。共识指出LMWH用于防治自然流产的适应证主要是抗磷脂综合征(APS)、易栓症(PTS)、自身免疫性疾病(AID)等。依据病情，LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量。对于不明原因的反复自然流产(URSA)、反复生化妊娠(RBP)和反复种植失败(RPF)患者使用LMWH能否改善妊娠结局尚缺乏依据，尚无足够的临床证据显示增加LMWH剂量能增加血β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平。
对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤的反复自然流产(RSA)患者，可以适当应用LMWH，但疗效有待进一步临床验证。临床上应避免超适应证和超大剂量使用。
简介
近年来低分子肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其在某些反复自然流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)患者的治疗方面疗效肯定，在生殖医学领域如反复种植失败(repeatedplantingfailure，RPF)、反复生化妊娠(repeatedbiochemicalpregnancy，RBP)治疗方面也取得了一定的进展。但由于缺乏相应的规范，LMWH的临床应用存在不恰当、过度使用现象。鉴于此，本刊成立了由妇产科学、生殖医学、风湿免疫病学以及药理学等领域的相关专家组成的专家组，就国内外的研究进展，结合我国的实际情况，共同讨论制定“低分子肝素防治自然流产中国专家共识”，旨在对于LMWH用于防治自然流产方面给出指导意见，进一步规范LMWH在自然流产防治中的应用。
1.LMWH概述
LMWH是普通肝素(unfractionatedheparin，UFH)通过酶或化学方法解聚而产生的由12~18个糖单位组成的葡糖胺聚糖，相对分子质量<8000，平均相对分子质量为4000~5000。LMWH的药理学作用是通过与抗凝血酶Ⅲ(antithrombinIII，AT-Ⅲ)结合，抑制凝血因子Xa活性，从而快速抑制血栓形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。LMWH与UFH的作用机制相似，但LMWH比UFH具有更多的优点。由于相对分子质量不同，LMWH和UFH具有不同的抗凝血因子Xa/抗Ⅱa比值活性。研究表明，UFH的抗凝血因子Xa/抗Ⅱa比值为1︰1；依据相对分子质量大小，LMWH的抗凝血因子Xa/抗Ⅱa比值为2︰1~4︰1(美国药典推荐比值2.5)。由于减少了对凝血因子Ⅱa的抑制作用，LMWH在达到有效抗凝作用的同时，降低了出血风险。LMWH较少与血小板及血小板因子4(plateletfactor4，PF4)结合，不易引起肝素诱导的血小板减少症(heparin-inducedthrombocytopenia，HIT)。LMWH不与血浆非特异性蛋白结合，具有更稳定的量效关系。LMWH的生物利用度达90%以上。LMWH在体内主要通过肾脏代谢，但其相对分子质量较大，可携带较多的负电荷，因此也可通过网状内皮系统清除，降低对肾脏的负担。皮下注射LMWH后，峰值浓度时间为3~5h，半衰期为3~7h；LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中。美国食品与药品管理局(FDA)将其定为妊娠期B类药物。
LMWH主要用于静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)的预防和治疗，LMWH适应证：
①预防和治疗深静脉血栓及肺栓塞；
②预防血液透析时血凝块的形成；
③治疗不稳定型冠状动脉疾病；
④预防与治疗手术有关的血栓形成；
⑤治疗弥散性血管内凝血；
⑥预防和治疗各种原因引起的血栓前状态(pre-thrombolicstate，PTS)等。
LMWH禁忌证：
①LMWH或UFH过敏；
②不能控制的活动性出血；
③有出血性疾病及凝血机制障碍；
④外伤及术后活动性出血；
⑤急性感染性心内膜炎；
⑥消化道溃疡；
⑦严重肝肾功能不全。
常用的LMWH有那屈肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠等。LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量2种。预防剂量如那屈肝素钙注射液2850IU(0.3mL)皮下注射，qd，或达肝素钠注射液5000IU(0.5mL)皮下注射，qd，或依诺肝素钠注射液4000IU(0.4mL)皮下注射，qd；治疗剂量如那屈肝素钙注射液0.01mL/kg(95IU/kg)皮下注射，q12h，或达肝素钠注射液100IU/kg皮下注射，q12h，或依诺肝素钠注射液100IU/kg皮下注射，q12h。如果无近期血管栓塞表现或相关病史，推荐使用预防剂量；对有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则推荐使用治疗剂量，超剂量使用LMWH会增加出血的风险。
2.LMWH在生殖医学领域的应用
由于LMWH具有高效的抗凝作用，且不良反应小、安全性高。近年来，LMWH在生殖医学领域的应用日益增多，尤其是用于RSA的治疗。目前LMWH被公认为是治疗由抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)、PTS、自身免疫病等引起RSA的有效药物。近年来有研究表明，LMWH除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody，APL)产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成等，因此也有将LMWH用于不明原因RSA、RPF和RBP治疗的报道，从而使LMWH在生殖领域的应用日趋广泛。但由于缺乏相应的规范，我国LMWH在防治自然流产中的应用存在一些不恰当治疗现象。一方面是过度保守，即使患者有明确的使用指征，由于担心出血或对胚胎的影响不敢使用；另一方面是无明确指征用药，把LMWH当作常规的保胎药物，甚至通过监测血β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平来调整LMWH的使用剂量。尽管体外研究表明，在一定的浓度范围内，随LMWH浓度的增加，滋养细胞的增殖和迁移能力也逐渐增加。但也观察到再继续增加LMWH浓度，滋养细胞的增殖和迁移能力反而有下降趋势，β-hCG的分泌水平并没有随着LMWH浓度增加而进一步增加。通过监测血β-hCG的分泌水平来调整LMWH的剂量缺乏依据，盲目增加LMWH剂量将增加出血的风险。因此，有必要就LMWH防治自然流产的适应证、剂量、疗程、监测等方面进行规范。
3.LMWH防治RSA适应证
RSA是指连续发生≥2次自然流产者，发生率为5%左右，且随着流产次数的增加再发流产的风险也明显增加。RSA病因复杂，已知的病因主要包括自身免疫异常、PTS、内分泌因素、解剖因素、母体和胚胎染色体(基因)异常等，临床上仍有30%~40%的患者流产原因不明，称为不明原因复发性流产(unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA)。目前研究表明，URSA可能与母-胎免疫耐受失衡有关，因此也称URSA为同种免疫型RSA。RSA的治疗主要是根据病因进行针对性开展。APS、PTS及自身免疫疾病所致的RSA使用LMWH治疗能明显提高再次妊娠的活产率，改善妊娠结局。合并APS、PTS以及自身免疫疾病的RSA治疗方法首选LMWH抗凝治疗(或联合使用阿司匹林治疗)。最近有研究报道，使用LMWH能改善URSA、RBP、RPF患者的妊娠结局，因此有人建议对于URSA、RBP、RPF也可以考虑使用LMWH。但由于缺乏大样本的研究证据，使用LMWH治疗URSA、RBP、RPF的疗效尚存在争议；对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤的RSA患者，可以适当应用LMWH，但疗效有待进一步临床验证。
3.1LMWH在合并PTS的RSA中的应用
PTS是指血液成分发生某些病理变化，使得血液呈高凝状态，从而易于形成血栓的一种病理状态。根据发病原因，PTS可分为获得性和遗传性两大类。PTS严重者可发生全身血管血栓形成，导致器官功能障碍，如发生在妊娠期则可导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血流灌注不良，增加RSA和胎死宫内的危险。PTS导致RSA的证据等级为I级。在由PTS引起的RSA中，抗凝治疗被公认为是首选的治疗方法，而LMWH在合并PTS的RSA治疗中占有重要地位。
3.1.1获得性PTS最常见的病因是由APL引起的APS
APS最早发现于1952年，约70%的APS患者是女性，好发于育龄期。目前已公认APS是一种以循环中APL中-高滴度升高，伴有静脉或动脉血栓形成和/或早期RSA、胎儿宫内生长受限(fetalgrowthrestriction，FGR)、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等临床表现的综合征。因此，APS对妊娠的危害极大(证据等级I级)。目前APS诊断标准中的APL为狼疮抗凝物(lupusanticoagulant，LA)、抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，ACA)和抗β2GP-1抗体，其与妊娠丢失相关的阳性预测值可达75%。其中，LA的阳性预测值更高。临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病或者病情的轻重，将APS分为原发性抗磷脂综合征(primaryantiphospholipidsyndrome，PAPS)和继发性抗磷脂综合征(secondaryantiphospholipidsyndrome，SAPS)以及恶性抗磷脂综合征(catastrophicantiphospholipidsyndrome，CAPS)。目前研究证实，APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母-胎界面的血栓形成。因此伴有APS的RSA患者的核心治疗措施是抗凝和抗血小板治疗，这也是目前被公认的最有效的治疗手段。然而各研究机构在LMWH给药时机、剂量、疗程尚不一致。
【专家观点及建议】
对于合并APL阳性(包括APS)的流产或RSA患者的给药方案如下：
(1)APL阳性患者
①对单纯APL阳性而非典型APS患者，既往无自然流产史或仅有1次<孕10周的自然流产者，可单独使用低剂量阿司匹林(low-doseaspirin，LDA)(50~75mg/d)治疗，不建议使用LMWH；
②对合并典型APS的RSA或既往有≥孕10周自然流产、胎死宫内、子痫前期(preeclampsiaeclampsia，PE)、FGR等胎盘功能不全病史者，应联合使用LDA和LMWH。建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量LMWH，并持续整个孕期(分娩前24~48h停药)，分娩后12~24h继续给药至少至产后2周，期间可根据D-二聚体水平调节LMWH用量。
(2)既往有动静脉血栓史的APS患者
建议计划受孕当月月经干净后使用治疗剂量的LMWH并联合LDA，检测到成功妊娠后，持续用药至分娩前24~48h停药，分娩后12~24h继续给药至少至产后6周。
(3)PAPS患者
此类患者通常可不使用糖皮质激素或免疫抑制剂。只有在发生血小板减少时使用。建议在无临床禁忌的情况下使用羟基氯喹治疗，并监测眼底状况。
(4)SAPS患
对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤的反复自然流产(RSA)患者，可以适当应用LMWH，但疗效有待进一步临床验证。临床上应避免超适应证和超大剂量使用。
简介
近年来低分子肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛，尤其在某些反复自然流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)患者的治疗方面疗效肯定，在生殖医学领域如反复种植失败(repeatedplantingfailure，RPF)、反复生化妊娠(repeatedbiochemicalpregnancy，RBP)治疗方面也取得了一定的进展。但由于缺乏相应的规范，LMWH的临床应用存在不恰当、过度使用现象。鉴于此，本刊成立了由妇产科学、生殖医学、风湿免疫病学以及药理学等领域的相关专家组成的专家组，就国内外的研究进展，结合我国的实际情况，共同讨论制定“低分子肝素防治自然流产中国专家共识”，旨在对于LMWH用于防治自然流产方面给出指导意见，进一步规范LMWH在自然流产防治中的应用。
1.LMWH概述
LMWH是普通肝素(unfractionatedheparin，UFH)通过酶或化学方法解聚而产生的由12~18个糖单位组成的葡糖胺聚糖，相对分子质量<8000，平均相对分子质量为4000~5000。LMWH的药理学作用是通过与抗凝血酶Ⅲ(antithrombinIII，AT-Ⅲ)结合，抑制凝血因子Xa活性，从而快速抑制血栓形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。LMWH与UFH的作用机制相似，但LMWH比UFH具有更多的优点。由于相对分子质量不同，LMWH和UFH具有不同的抗凝血因子Xa/抗Ⅱa比值活性。研究表明，UFH的抗凝血因子Xa/抗Ⅱa比值为1︰1；依据相对分子质量大小，LMWH的抗凝血因子Xa/抗Ⅱa比值为2︰1~4︰1(美国药典推荐比值2.5)。由于减少了对凝血因子Ⅱa的抑制作用，LMWH在达到有效抗凝作用的同时，降低了出血风险。LMWH较少与血小板及血小板因子4(plateletfactor4，PF4)结合，不易引起肝素诱导的血小板减少症(heparin-inducedthrombocytopenia，HIT)。LMWH不与血浆非特异性蛋白结合，具有更稳定的量效关系。LMWH的生物利用度达90%以上。LMWH在体内主要通过肾脏代谢，但其相对分子质量较大，可携带较多的负电荷，因此也可通过网状内皮系统清除，降低对肾脏的负担。皮下注射LMWH后，峰值浓度时间为3~5h，半衰期为3~7h；LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中。美国食品与药品管理局(FDA)将其定为妊娠期B类药物。
LMWH主要用于静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)的预防和治疗，LMWH适应证：
①预防和治疗深静脉血栓及肺栓塞；
②预防血液透析时血凝块的形成；
③治疗不稳定型冠状动脉疾病；
④预防与治疗手术有关的血栓形成；
⑤治疗弥散性血管内凝血；
⑥预防和治疗各种原因引起的血栓前状态(pre-thrombolicstate，PTS)等。
LMWH禁忌证：
①LMWH或UFH过敏；
②不能控制的活动性出血；
③有出血性疾病及凝血机制障碍；
④外伤及术后活动性出血；
⑤急性感染性心内膜炎；
⑥消化道溃疡；
⑦严重肝肾功能不全。
常用的LMWH有那屈肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠等。LMWH使用剂量有预防剂量和治疗剂量2种。预防剂量如那屈肝素钙注射液2850IU(0.3mL)皮下注射，qd，或达肝素钠注射液5000IU(0.5mL)皮下注射，qd，或依诺肝素钠注射液4000IU(0.4mL)皮下注射，qd；治疗剂量如那屈肝素钙注射液0.01mL/kg(95IU/kg)皮下注射，q12h，或达肝素钠注射液100IU/kg皮下注射，q12h，或依诺肝素钠注射液100IU/kg皮下注射，q12h。如果无近期血管栓塞表现或相关病史，推荐使用预防剂量；对有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则推荐使用治疗剂量，超剂量使用LMWH会增加出血的风险。
2.LMWH在生殖医学领域的应用
由于LMWH具有高效的抗凝作用，且不良反应小、安全性高。近年来，LMWH在生殖医学领域的应用日益增多，尤其是用于RSA的治疗。目前LMWH被公认为是治疗由抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)、PTS、自身免疫病等引起RSA的有效药物。近年来有研究表明，LMWH除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体(antiphospholipidantibody，APL)产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成等，因此也有将LMWH用于不明原因RSA、RPF和RBP治疗的报道，从而使LMWH在生殖领域的应用日趋广泛。但由于缺乏相应的规范，我国LMWH在防治自然流产中的应用存在一些不恰当治疗现象。一方面是过度保守，即使患者有明确的使用指征，由于担心出血或对胚胎的影响不敢使用；另一方面是无明确指征用药，把LMWH当作常规的保胎药物，甚至通过监测血β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平来调整LMWH的使用剂量。尽管体外研究表明，在一定的浓度范围内，随LMWH浓度的增加，滋养细胞的增殖和迁移能力也逐渐增加。但也观察到再继续增加LMWH浓度，滋养细胞的增殖和迁移能力反而有下降趋势，β-hCG的分泌水平并没有随着LMWH浓度增加而进一步增加。通过监测血β-hCG的分泌水平来调整LMWH的剂量缺乏依据，盲目增加LMWH剂量将增加出血的风险。因此，有必要就LMWH防治自然流产的适应证、剂量、疗程、监测等方面进行规范。
3.LMWH防治RSA适应证
RSA是指连续发生≥2次自然流产者，发生率为5%左右，且随着流产次数的增加再发流产的风险也明显增加。RSA病因复杂，已知的病因主要包括自身免疫异常、PTS、内分泌因素、解剖因素、母体和胚胎染色体(基因)异常等，临床上仍有30%~40%的患者流产原因不明，称为不明原因复发性流产(unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA)。目前研究表明，URSA可能与母-胎免疫耐受失衡有关，因此也称URSA为同种免疫型RSA。RSA的治疗主要是根据病因进行针对性开展。APS、PTS及自身免疫疾病所致的RSA使用LMWH治疗能明显提高再次妊娠的活产率，改善妊娠结局。合并APS、PTS以及自身免疫疾病的RSA治疗方法首选LMWH抗凝治疗(或联合使用阿司匹林治疗)。最近有研究报道，使用LMWH能改善URSA、RBP、RPF患者的妊娠结局，因此有人建议对于URSA、RBP、RPF也可以考虑使用LMWH。但由于缺乏大样本的研究证据，使用LMWH治疗URSA、RBP、RPF的疗效尚存在争议；对于合并高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病等病程较长、有可能存在血管内皮损伤的RSA患者，可以适当应用LMWH，但疗效有待进一步临床验证。
3.1LMWH在合并PTS的RSA中的应用
PTS是指血液成分发生某些病理变化，使得血液呈高凝状态，从而易于形成血栓的一种病理状态。根据发病原因，PTS可分为获得性和遗传性两大类。PTS严重者可发生全身血管血栓形成，导致器官功能障碍，如发生在妊娠期则可导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血流灌注不良，增加RSA和胎死宫内的危险。PTS导致RSA的证据等级为I级。在由PTS引起的RSA中，抗凝治疗被公认为是首选的治疗方法，而LMWH在合并PTS的RSA治疗中占有重要地位。
3.1.1获得性PTS最常见的病因是由APL引起的APS
APS最早发现于1952年，约70%的APS患者是女性，好发于育龄期。目前已公认APS是一种以循环中APL中-高滴度升高，伴有静脉或动脉血栓形成和/或早期RSA、胎儿宫内生长受限(fetalgrowthrestriction，FGR)、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等临床表现的综合征。因此，APS对妊娠的危害极大(证据等级I级)。目前APS诊断标准中的APL为狼疮抗凝物(lupusanticoagulant，LA)、抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，ACA)和抗β2GP-1抗体，其与妊娠丢失相关的阳性预测值可达75%。其中，LA的阳性预测值更高。临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病或者病情的轻重，将APS分为原发性抗磷脂综合征(primaryantiphospholipidsyndrome，PAPS)和继发性抗磷脂综合征(secondaryantiphospholipidsyndrome，SAPS)以及恶性抗磷脂综合征(catastrophicantiphospholipidsyndrome，CAPS)。目前研究证实，APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母-胎界面的血栓形成。因此伴有APS的RSA患者的核心治疗措施是抗凝和抗血小板治疗，这也是目前被公认的最有效的治疗手段。然而各研究机构在LMWH给药时机、剂量、疗程尚不一致。
【专家观点及建议】
对于合并APL阳性(包括APS)的流产或RSA患者的给药方案如下：
(1)APL阳性患者
①对单纯APL阳性而非典型APS患者，既往无自然流产史或仅有1次<孕10周的自然流产者，可单独使用低剂量阿司匹林(low-doseaspirin，LDA)(50~75mg/d)治疗，不建议使用LMWH；
②对合并典型APS的RSA或既往有≥孕10周自然流产、胎死宫内、子痫前期(preeclampsiaeclampsia，PE)、FGR等胎盘功能不全病史者，应联合使用LDA和LMWH。建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量LMWH，并持续整个孕期(分娩前24~48h停药)，分娩后12~24h继续给药至少至产后2周，期间可根据D-二聚体水平调节LMWH用量。
(2)既往有动静脉血栓史的APS患者
建议计划受孕当月月经干净后使用治疗剂量的LMWH并联合LDA，检测到成功妊娠后，持续用药至分娩前24~48h停药，分娩后12~24h继续给药至少至产后6周。
(3)PAPS患者
此类患者通常可不使用糖皮质激素或免疫抑制剂。只有在发生血小板减少时使用。建议在无临床禁忌的情况下使用羟基氯喹治疗，并监测眼底状况。
(4)SAPS患
浙公网安备
33010902000463号