「黑框警告」之后，非布司他该怎么用？
2019年04月08日 7252人阅读 返回文章列表
这段时间，病房收治了几位痛风患者。「非布司他也被FDA黑框警告了，」有同事无奈地耸耸肩，说道：「降尿酸治疗还能用吗？」
想必大家知道，同事说的关于非布司他的「黑框警告」，来自最近美国食品药品监督管理局（FDA）——非布司他增加使用者的心血管（CV）死亡及全因死亡率。刚看到消息时，我也惊出一身冷汗：用了这几年的非布司他，究竟是天使还是恶魔？
天使之面：疗效强劲，肾脏安全
与1964年就已上市的别嘌醇不同，2009年非布司他才由美国FDA批准上市，2013年进入中国。
虽然二者同为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，但非布司他不含嘌呤环，对XO具有更高活性，对其抑制作用时间较长，降尿酸能力较别嘌醇强而持久；同时别嘌醇对XO之外的酶还会产生影响，不良反应众多，而非布司他对XO的高度选择性则降低了不良反应的风险。
非布司他主要经过肝脏代谢，不受年龄、轻中度肝脏疾病、轻中度肾功能损伤和CYP酶的的影响，而且不和痛风患者常用的非甾体抗炎药、秋水仙碱等药物产生具有临床意义的相互作用。作为后起之秀，非布司他临床应用日益广泛。
研究表明，非布司他40mg/d的疗效与别嘌醇300mg/d的疗效相当。在FACT研究和APEX研中，更高剂量的非布司他（≥80mg/d）降低血尿酸的效果优于常规剂量的别嘌醇。
在这两个研究的基础上，开展的CONFIRMS研究比较了非布司他与别嘌醇在轻、中度肾损害患者的疗效及安全性。结果发现，对于轻、中度肾功能不全（慢性肾脏病1～3期）的患者，非布司他降尿酸的效果及安全性优于别嘌醇。
恶魔之心：或增加心血管风险
虽然APEX和FACT研究并未发现于别嘌醇，非布司他会增加不良CV事件风险，但在2017年11月15日，美国FDA依然发布了非布司他心脏相关性死亡风险警告。
后来这一警告被国家食品药品监督管理局（CFDA）作为药物警戒快讯发布。直到最近，FDA对非布司他予以黑框警告——非布司他增加使用者的CV死亡及全因死亡率。
其实FDA作出上述决定的依据，均来源于发表于2018年3月《TheNewEnglandJournalofMedicine》的同一个研究——CARES研究。
该研究是一项多中心、随机、双盲、非劣效试验，共纳入痛风伴有心血管疾病（CVD）病史的患者6198例，旨在评估非布司他和别嘌醇在合并CVD的痛风患者中的CV安全性。
主要终点为CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需紧急血运重建的不稳定型心绞痛的复合终点。次要终点为全因死亡等。
随访32个月后发现，在校正后的意向性治疗分析中，非布司他组335例（10.8%）患者和别嘌呤醇组321例患者（10.4%）发生了主要终点事件，两组间差异无显著性（HR1.03，95%CI:0.87-1.23,p=0.66）。
非布司他组的CV死亡率明显高于别嘌呤醇组（HR1.34,95%CI:1.03-1.73,p=0.03），全因死亡率也显著高于别嘌呤醇组（HR1.22,95%CI:1.01-1.47,p=0.04）；在对治疗期间和停药后30天内发生的事件进行预设分析时，非布司他组的CV死亡率明显高于别嘌呤醇组（HR1.49,95%CI:1.01-2.22,p=0.047）。
（滑动查看研究详情）
因此，CARES研究认为，对于痛风合并CV的患者，非布司他CV不良事件发生率与别嘌呤醇相似，但CV死亡和全因死亡风险高于别嘌呤醇。
这是否就意味着要把非布司他打入冷宫？
个人认为不宜草木皆兵。
仔细分析CARES研究，不难发现其存在以下缺陷：①试验对象主要来自北美的白人和黑人，均合并CVD病史，且85%为男性；②高中断治疗率（56.6%）和高失访率（45%）可能导致结果偏倚；③同时使用的非甾体抗炎药增加CV风险，不能排除其对研究的影响。
因此，作为随机对照试验，CARES研究结论的外推性有待商榷。
但也有不同的声音。2018年9月《Circulation》杂志发表了美国哈佛医学院附属布列根和妇女医院一项基于美国医疗保险数据（2008-2013）的队列研究，研究纳入65岁及以上合并或不合并CVD的痛风患者99744例，其中52%患者为男性。
研究表明，相比，无论是否合并心血管疾病，非布司他与别嘌醇在心肌梗死、卒中、新发心衰、冠状动脉血运重建及全因死亡风险没有差异。
与使用别嘌醇超过3年的患者相比，非布司他超过3年的患者在全因死亡风险上增加趋势但无统计学意义。使用非布司他者心衰加重风险轻度下降。
拥抱天使，提防恶魔
毫无疑问，在掌握适应证、注意起始时机及用法、积极监测的基础上，一般能安全有效地使用非布司他。
1.适应证
在中国，非布司他的适应症为具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。并不推荐用于无症状高尿酸血症患者。
2.起始时机
2016年《中国痛风诊疗指南》推荐，对于急性痛风性关节炎频繁发作（＞2次/年），有慢性痛风性关节炎或痛风石的患者，进行降尿酸治疗。处于痛风急性发作期者，待症状缓解后再考虑降尿酸治疗。
别嘌醇、非布司他或苯溴马隆均可选择，没有一二线的地位区别。美国FDA这次则建议在别嘌呤醇治疗失败或不耐受别嘌呤醇的患者中使用非布司他。
对于合并慢性肾脏病的患者，宜使用对肾功能影响小的降尿酸药物。对于轻中度肾功能不全（慢性肾脏病1～3期）及轻中度肝功能受损患者，非布司他无需调整剂量，而在重度肾功能不全(慢性肾脏病4～5期)时慎用。
3.用法用量
非布司他40mg/d起始，诊疗2周后可复查血尿酸，如血尿酸仍6mg/dl，可加量至80mg/d。
降尿酸治疗过程中，可能出现痛风发作。此时降尿酸药物可以且应该继续使用，维持原量，同时按痛风关节炎的治疗方法进行治疗。
4.积极监测
治疗期间注意监测肝功能和血尿酸水平。
鉴于上述研究的相关结果，对于合并CVD的痛风患者，尤其是高龄、正在使用非甾体抗炎药者，使用非布司他应权衡利弊，使用后积极监测患者有无出现胸痛、气促、心跳加速或心律失常、单侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、剧烈头痛的症状，一旦出现应尽快就医。
想必大家知道，同事说的关于非布司他的「黑框警告」，来自最近美国食品药品监督管理局（FDA）——非布司他增加使用者的心血管（CV）死亡及全因死亡率。刚看到消息时，我也惊出一身冷汗：用了这几年的非布司他，究竟是天使还是恶魔？
天使之面：疗效强劲，肾脏安全
与1964年就已上市的别嘌醇不同，2009年非布司他才由美国FDA批准上市，2013年进入中国。
虽然二者同为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，但非布司他不含嘌呤环，对XO具有更高活性，对其抑制作用时间较长，降尿酸能力较别嘌醇强而持久；同时别嘌醇对XO之外的酶还会产生影响，不良反应众多，而非布司他对XO的高度选择性则降低了不良反应的风险。
非布司他主要经过肝脏代谢，不受年龄、轻中度肝脏疾病、轻中度肾功能损伤和CYP酶的的影响，而且不和痛风患者常用的非甾体抗炎药、秋水仙碱等药物产生具有临床意义的相互作用。作为后起之秀，非布司他临床应用日益广泛。
研究表明，非布司他40mg/d的疗效与别嘌醇300mg/d的疗效相当。在FACT研究和APEX研中，更高剂量的非布司他（≥80mg/d）降低血尿酸的效果优于常规剂量的别嘌醇。
在这两个研究的基础上，开展的CONFIRMS研究比较了非布司他与别嘌醇在轻、中度肾损害患者的疗效及安全性。结果发现，对于轻、中度肾功能不全（慢性肾脏病1～3期）的患者，非布司他降尿酸的效果及安全性优于别嘌醇。
恶魔之心：或增加心血管风险
虽然APEX和FACT研究并未发现于别嘌醇，非布司他会增加不良CV事件风险，但在2017年11月15日，美国FDA依然发布了非布司他心脏相关性死亡风险警告。
后来这一警告被国家食品药品监督管理局（CFDA）作为药物警戒快讯发布。直到最近，FDA对非布司他予以黑框警告——非布司他增加使用者的CV死亡及全因死亡率。
其实FDA作出上述决定的依据，均来源于发表于2018年3月《TheNewEnglandJournalofMedicine》的同一个研究——CARES研究。
该研究是一项多中心、随机、双盲、非劣效试验，共纳入痛风伴有心血管疾病（CVD）病史的患者6198例，旨在评估非布司他和别嘌醇在合并CVD的痛风患者中的CV安全性。
主要终点为CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需紧急血运重建的不稳定型心绞痛的复合终点。次要终点为全因死亡等。
随访32个月后发现，在校正后的意向性治疗分析中，非布司他组335例（10.8%）患者和别嘌呤醇组321例患者（10.4%）发生了主要终点事件，两组间差异无显著性（HR1.03，95%CI:0.87-1.23,p=0.66）。
非布司他组的CV死亡率明显高于别嘌呤醇组（HR1.34,95%CI:1.03-1.73,p=0.03），全因死亡率也显著高于别嘌呤醇组（HR1.22,95%CI:1.01-1.47,p=0.04）；在对治疗期间和停药后30天内发生的事件进行预设分析时，非布司他组的CV死亡率明显高于别嘌呤醇组（HR1.49,95%CI:1.01-2.22,p=0.047）。
（滑动查看研究详情）
因此，CARES研究认为，对于痛风合并CV的患者，非布司他CV不良事件发生率与别嘌呤醇相似，但CV死亡和全因死亡风险高于别嘌呤醇。
这是否就意味着要把非布司他打入冷宫？
个人认为不宜草木皆兵。
仔细分析CARES研究，不难发现其存在以下缺陷：①试验对象主要来自北美的白人和黑人，均合并CVD病史，且85%为男性；②高中断治疗率（56.6%）和高失访率（45%）可能导致结果偏倚；③同时使用的非甾体抗炎药增加CV风险，不能排除其对研究的影响。
因此，作为随机对照试验，CARES研究结论的外推性有待商榷。
但也有不同的声音。2018年9月《Circulation》杂志发表了美国哈佛医学院附属布列根和妇女医院一项基于美国医疗保险数据（2008-2013）的队列研究，研究纳入65岁及以上合并或不合并CVD的痛风患者99744例，其中52%患者为男性。
研究表明，相比，无论是否合并心血管疾病，非布司他与别嘌醇在心肌梗死、卒中、新发心衰、冠状动脉血运重建及全因死亡风险没有差异。
与使用别嘌醇超过3年的患者相比，非布司他超过3年的患者在全因死亡风险上增加趋势但无统计学意义。使用非布司他者心衰加重风险轻度下降。
拥抱天使，提防恶魔
毫无疑问，在掌握适应证、注意起始时机及用法、积极监测的基础上，一般能安全有效地使用非布司他。
1.适应证
在中国，非布司他的适应症为具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。并不推荐用于无症状高尿酸血症患者。
2.起始时机
2016年《中国痛风诊疗指南》推荐，对于急性痛风性关节炎频繁发作（＞2次/年），有慢性痛风性关节炎或痛风石的患者，进行降尿酸治疗。处于痛风急性发作期者，待症状缓解后再考虑降尿酸治疗。
别嘌醇、非布司他或苯溴马隆均可选择，没有一二线的地位区别。美国FDA这次则建议在别嘌呤醇治疗失败或不耐受别嘌呤醇的患者中使用非布司他。
对于合并慢性肾脏病的患者，宜使用对肾功能影响小的降尿酸药物。对于轻中度肾功能不全（慢性肾脏病1～3期）及轻中度肝功能受损患者，非布司他无需调整剂量，而在重度肾功能不全(慢性肾脏病4～5期)时慎用。
3.用法用量
非布司他40mg/d起始，诊疗2周后可复查血尿酸，如血尿酸仍6mg/dl，可加量至80mg/d。
降尿酸治疗过程中，可能出现痛风发作。此时降尿酸药物可以且应该继续使用，维持原量，同时按痛风关节炎的治疗方法进行治疗。
4.积极监测
治疗期间注意监测肝功能和血尿酸水平。
鉴于上述研究的相关结果，对于合并CVD的痛风患者，尤其是高龄、正在使用非甾体抗炎药者，使用非布司他应权衡利弊，使用后积极监测患者有无出现胸痛、气促、心跳加速或心律失常、单侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、剧烈头痛的症状，一旦出现应尽快就医。
浙公网安备
33010902000463号